國內十二大腫瘤熱門靶點藥物

作者： 司鐵

腫瘤，憑藉錯綜複雜的發病機制、老齡化時代下的高發病率和死亡率，儼然成為了研發的焦點、全球市場的新寵，誕生了伊馬替尼、曲妥珠單抗、opdivo?、keytruda?等超級重磅炸彈。

隨著人才回潮、新葯政策和龐大市場容量的激勵，國內研發實力更上一層，新葯研發碩果累累，2018年更是上市了四個1.1腫瘤新葯。本土葯企對於全球熱門腫瘤靶點紛紛相繼布局，鮮花著錦，烈火烹油，熱情高漲，迎來了國內新葯研發的黃金時代。本文就國內十二大熱門腫瘤靶點進行初步分析，篇幅有限，如有不足，歡迎留言補充。

01

PD-1抑製劑

本土最熱門腫瘤靶向藥物非PD-1抑製劑莫屬。即使環顧全球，PD-1抑製劑依舊是如今最耀眼的存在，自2014年問世以來，狂攬數十個腫瘤適應症、低毒副作用、一旦奏效多年獲益、聯合用藥基石……市場行情一路高歌猛進，五年時間默沙東、BMS更是憑藉K、O葯躋身一線腫瘤巨頭行列，引領腫瘤治療風潮。

圖1.PD-1抑製劑全球研究進展

視線回到國內，PD-1抑製劑研發依舊火熱。君實、信達、恆瑞先後上市了自己的PD-1單抗，欲與BMS、默沙東試比高。百濟神州、正大天晴、康寧傑瑞、基石等葯企蠢蠢欲動，離上市只差數年之隔。PD-1抑製劑宛如春秋爭霸一般，各方勢力逐鹿中原，火爆異常。

彼時天下五分，大局未定。君實的特瑞普利單抗成為了本土首個上市的PD-1單抗，最高的性價比，能否讓這個初出茅廬的葯企有一席之位；赴港上市的信達先於恆瑞拿下了首個霍奇性淋巴瘤適應症；恆瑞，本土研發一哥，銷售能力毋庸置疑，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，依舊底氣十足，價格還略甚於O、K。研發投入最高的百濟神州，全球化的戰略布局，也讓年底可能上市的替雷利珠單抗備受矚目。

不過從市場走向來看，淋巴瘤、黑色素瘤國內容量不大，具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌……也是之後成敗的關鍵。臨床適應症的獲批、醫保目錄的爭奪、資本的博弈……都讓國內PD-1抑製劑市場爭鬥懸而未決、充滿期待。

02

VEGF(R)抑製劑

血管生成是腫瘤發生、生長和轉移的必經過程，也是其重要的生物學標誌之一。VEGF是血管生成的主要調節分子，VEGF表達增加往往提示預後不佳。

由於血管生成幾乎是所有腫瘤發生的必經途徑，VEGF(R)抑製劑往往能夠靶向多個腫瘤適應症，在對中國特色化的肝癌、胃癌、結直腸癌（煙酒文化、不分餐等）優勢尤為突出；此外，小分子激酶抑製劑經過多年的摸索早已駕輕就熟，研發周期相對較短。因此國內VEGF(R)抑製劑研發也卓有成效、上市了三（截至2019年6月27日）個藥物。

正大天晴的安羅替尼2018年被批準上市後，市場迅速放量；此外軟組織肉瘤和小細胞肺癌的適應症也即將獲批；短短數年因為突出的療效被納入了醫保目錄，未來可期。

呋喹替尼，成為了結直腸癌全球三線最好的藥物，也讓和記黃埔的未來一片光明。

此外，VEGF(R)抑製劑也是國內與PD-1抑製劑的主流，VEGF(R)抑製劑的研發背後也是各葯企資源整合的推進器。

03

EGFR抑製劑

EGFR是非小細胞肺癌（NSCLC）最常見的突變驅動基因，大約17%的NSCLC患者會發生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率更是高達30%以上，國內的肺癌患者因為EGFR抑製劑的上市顯然獲益更多。

EGFR抑製劑根據藥理機制的不同分為三類：EGFR抑製劑（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代不可逆抑製劑（阿法替尼、達克替尼）、三代靶向E790M耐葯突變（奧希替尼）。

2018年12月，寒風凜冽，4+7帶量採購會場人聲鼎沸，熱鬧非常。阿斯利康代表在一次次議價中不為所動，挫敗齊魯等本土葯企拿下了吉非替尼一致性評價的市場享有權。加上之前三代藥物奧希替尼大幅度降價納入醫保目錄，阿斯利康意圖非常明確：手握一代與三代藥物，在國內EGFR抑製劑市場保持不敗之地。

本土市場，一代藥物因為專利到期影響，整體出現疲態。貝達的埃克替尼在吉非替尼採購過後，價格優勢不再明顯，加上療效上的劣勢，增長難以為繼。不過有醫保目錄與之前積累的市場優勢兜底，依舊可以維持十億的市場規模。

04

HER2抑製劑

乳腺癌是女性第一高發的腫瘤，市場容量巨大。患者體內的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子（HER2）受體往往會過度表達，臨床上會根據腫瘤組織中基因表達及蛋白水準將乳腺癌分成四類：

國內市場，曲妥珠單抗（赫賽汀）依舊是目前治療的藥物，在進入醫保目錄後還出現了一針難求的盛況。不過隨著曲妥珠單抗專利的到期，未來幾年市場將會有所改觀，三生國建、嘉和……的曲妥珠單抗類似物未來幾年會逐漸進入市場。

去年NMPA批準上市的小分子藥物吡咯替尼憑藉顯著的療效，被業界譽為口服版「赫賽汀」。根據HER2抑製劑市場走向與國內行情來看，吡咯替尼的銷售額將處於20-30億元。同時，恆瑞管線還囊括了其他的乳腺癌適應症，其CDK抑製劑、PARP抑製劑都處於臨床III期，吡咯替尼的重要性對於恆瑞來說不容置疑。

05

BTK抑製劑

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）因其在B細胞淋巴瘤特異性表達的特徵，成為了業界備受青睞的極佳靶點。BTK小分子抑製劑憑藉特異性好、療效凸出等優勢，成為了血液瘤市場前景最好的藥物。重磅產品依魯替尼短短五年時間，就拿下了62億美元的成績，令人怎舌。

國內市場上，「財大氣粗」的百濟神州公司憑藉豐厚的資金支撐、全球化視野格局、不俗的研發實力，初顯鋒芒，已經躋身為本土一線研發葯企之列，曾引新基競折腰。

資本的扶持、原輝瑞大中華區總裁的掌舵、國內巨大的市場容量，澤布替尼的問世將成為國內又一劃時代的存在。

圖3. 澤布替尼臨床數據（菠蘿因子）

06

CDK4/6抑製劑

之前我們提出到乳腺癌最大的類型其實是Luminal A型， HR+/HER2-（激素陽性、HER2陰性）乳腺癌，佔比60%。HR+/HER2-乳腺癌早期臨床的金標準為影響雌激素水準的藥物，如抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑製劑（來曲唑）。而2015年上市的第一個CDK4/6抑製劑呱柏西利與上述藥物聯合用藥，患者無進展生存期與總體生存期有了極大改善。短短四年時間，呱柏西利就邁入了腫瘤TOP10榜單，貢獻了41億美元的成績。

國內HR+/HER2-乳腺癌市場主要集中在抗雌激素和芳香化酶抑製劑等傳統藥物中。而隨著輝瑞的呱柏西利去年在中國上市，HR+/HER2-乳腺癌市場將逐漸向CDK4/6抑製劑傾斜。

恆瑞的CDK4/6抑製劑SHR6390目前已經進入了臨床III期，遠遠領先於其他葯企。如果SHR6390未來今年被批準上市，加上18年上市的吡咯替尼，恆瑞會進一步鞏固其在本土乳腺癌市場的優勢。

07

CAR-T療法

CAR-T療法，通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體，改變淋巴細胞的特異性和功能。憑藉在血液瘤極高的響應率，甚至達到了完全治癒，成為了眾多葯企布局的焦點。

曾幾何時，CAR-T療法一度風靡國內，各醫院、科員機構、葯企紛紛投奔怒海，介入到這個劃時代的腫瘤療法中，眾多的臨床研究、專利如雨後春筍般湧現。

由於CAR-T療法的高靈敏度，和傳統抗體藥物相比，靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點。

國內選取的靶點主要是CD19、BCMA，這也是國際上最主流的兩個靶點。由於實體瘤更為複雜的抑製外環境，靶向肺癌、乳腺癌等的EGFR、HER2……靶點研發也更為艱難，國內一期CAR-T療法也有所涉及。

研究進展上，復星通過與Kite的合作，一越成為了國內CAR-T療法的領軍者；南京傳奇針對於多發性骨髓瘤的LCAR-B38M因其顯著的療效，得到了強生的資本加持，成為了該領域冉冉升起的新星。

08

PARP抑製劑

BRCA和PARP都是人體修復DNA突變最為主要的兩個基因，如果兩個基因都缺失了就會導致細胞凋亡。帶有BRCA突變的腫瘤細胞會對PARP格外依賴，對於PARP抑製劑相比於正常細胞就格外的敏感。

除了最初獲批的卵巢癌適應症外，PARP抑製劑還拿下了BRCA突變的三陰性乳腺癌，備受業界矚目。2017年默沙東更是用85億美元獲得首個奧拉帕利PARP抑製劑一半的所有權，用於與K葯的聯合用藥。

國內，再鼎拿下了尼拉帕利的中國市場享有權，目前該藥物已經在香港獲批上市，也向NMPA遞交了上市申請，不久後就能在國內上市。

百濟神州與恆瑞、豪森的PAPR抑製劑都處於臨床III期階段，用於卵巢癌、三陰性乳腺癌、攝護腺癌……的治療。

09

ALK抑製劑

ALK基因突變是NSCLC常見的突變類型，僅次於EGFR基因突變（可靶向治療）。雖然相比於EGFR突變突變頻率更低，但是ALK突變後藥物耐藥性問題和副作用更小，患者整體治療效果更好，因此ALK突變也被譽為NSCLC領域的「鑽石突變」。

貝達的恩莎替尼是國內進展最快的ALK抑製劑，處於NDA申請階段，樂觀的話可以在今年年底上市。從整體療效來看，恩莎替尼的療效要優於第一代藥物克唑替尼，其主要適應症為克唑替尼不耐受的非小細胞肺癌。不過，恩莎替尼最大競爭對手應該是最佳ALK抑製劑--羅氏的艾樂替尼，其在2018年被NMPA批轉上市。

2011年，貝達靠著EGFR抑製劑埃克替尼才打拚出如今300億的市值，一舉成為了肺癌靶向的領頭羊。不知道在同樣的競爭格局下，恩莎替尼能否複製出「埃克替尼」的傳奇，再創往日榮光。

10

Bcr-Abl抑製劑

2018年酷夏，電影《我不是葯神》悄然上市，跌宕起伏的劇情、發人深省的高葯價問題，撩動了無數人的心弦。《我不是葯神》的成功也間接捧紅了伊馬替尼（格列衛），這個富有傳奇的藥物也成為了創新葯高葯價的縮影。

相比於之前傳統的干擾素，格列衛將慢粒白血病患者的五年生存率提升至90%以上，大部分患者在服藥後都可以存活十幾年，原來令人色變的慢粒白血病成為可控的慢性病。幸運的是，由於專利到期、被納入醫保目錄、多個仿製葯的上市的影響，曾經天價的格列衛也走入尋常百姓家。

國內市場上，豪森的昕維片是首個通過一致性評價的伊馬替尼，同時順利拿下了4+7帶量採購的市場享有權；此外豪森研發的升級版藥物—氟馬替尼也處於NDA申請階段，遙遙領先其他本土葯企。4+7帶量採購積累的優勢、新葯的獲批，豪森在與正大天晴、諾華等葯企競爭中優勢越發明顯。

11

粒細胞集落刺激因子

目前，我國腫瘤的治療方式主要還是以化療為主，特應性不高的化療殺敵一千的同時也會自損八百，對快速增殖的細胞存在誤殺，如快速分裂生長的骨髓細胞，造成白細胞數目的減少，增加患者的發熱或感染風險。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）與其特異性受體（CSF3R）結合後有助於預防中性粒細胞減少症的發生，加速粒細胞數量的恢復，因此G－CSF常作為腫瘤化療的輔助用藥，改善中性粒細胞減少癥狀。

G-CSF包括短效和長效兩種類型，短效G-CSF在每個化療周期內需要每日給葯1-2次，長效G-CSF每個化療周期僅需使用1次，極大提高患者依從性，長效G-CSF也是升白領域的主流藥物。

國內，長效G-CSF進入國家醫保乙類目錄後，進入快速發展期。2018年，石葯的長效G-CSF—Pegleukim年銷售更是19億元，增幅達到101%。恆瑞的硫培非格司亭在培非格司亭基礎上，對G-CSF進行了聚乙二醇化修飾，臨床療效更為優越，有望達到20億的規模。

12

雄激素受體（AR）抑製劑

之餘女性的乳腺癌，攝護腺癌也是男性難以言及的痛楚。由於攝護腺癌具有雄激素依賴性，因此通過控制雄激素就能達到治療攝護腺癌的目的。雄激素受體（AR）抑製劑也是目前主流的藥物，貫穿早期內分泌治療至去勢抵抗性攝護腺癌（CRPC）。第二代AR抑製劑恩雜魯胺2018年銷售額高達36億美元，增幅16%。

國內，恆瑞、蘇州開拓……紛紛推出了自己的二代AR抑製劑，進入了臨床III期階段。而國內攝護腺市場主要以強生的阿比特龍以及內分泌治療為主，相信隨著這些二代AR抑製劑的上市，國內攝護腺癌市場將迎來新的大洗牌。

參考文獻：

1. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway

2. HER2-positive breast cancer: Currentand newtherapeutic strategies.

3. CDK4/6 inhibitors in breast cancertherapy:Current practice and future opportunities.

4. Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities intranslating innovative treatment concepts, EMBO MolecularMedicine.

5. CAR-T cell therapy in gastrointestinal tumors andhepatic carcinoma: From bench to bedside

6. Epidermal growth factor receptor mutations inlung cancer

7. https://www.onclive.com/

8. 葯渡資料庫、米內網

9. 各葯企公司財報

10. 菠蘿因子