一場耗時10年的科學官司：華裔科學家張鋒失了諾獎卻贏了專利

本刊記者/彭丹妮

在過去10年間，圍繞CRISPR這一當今最重要的基因編輯技術，麻省理工學院華裔教授張鋒與兩位因該技術獲得諾貝爾獎的科學家一直在進行一場有關專利歸屬的拉鋸戰。

如今，這一結果大地長征落地。

2月28日，美國專利商標局裁定，張鋒所在的博德研究所團隊是第一個將CRISPR/Cas9技術用來編輯動物和人類細胞的團隊。而兩位諾獎得主——奧地利維也納大學教授埃馬紐爾·夏彭蒂耶和美國加州大學伯克利分校教授詹妮弗·杜德納（下稱“CVC團隊”）對該專利權的主張則被駁回。

美國專利商標局對此給出的理由是：CVC未能提供充分、有力的證據，證明他們領先於博德團隊。不過，如果還能提供新的證據，CVC團隊還可以繼續上訴。因為這項技術已經展現出廣闊的應用前景，因此，誰能坐擁這項專利，就意味著可以將大額的專利許可費收入囊中。

一場曠日持久的專利之爭

CRISPR-Cas9 是繼ZFN、TALENs 等技術推出後的第三代基因編輯技術，短短幾年內，已成為當今最主流的基因編輯工具，是當今生命科學領域中一項顛覆性技術。

2012年8月17日，夏彭蒂耶和杜德納合作，在《科學》雜誌發表了一篇里程碑式的論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。2020年，因“開發出一種基因組編輯方法”，二人共同獲得諾貝爾化學獎。

但該研究並未指出它是否適用於真核細胞，而真核細胞是開發人類藥物的關鍵。2012年10月，麻省理工學院教授、博德研究所資深研究員張鋒率領團隊提交了另一份研究手稿，證明CRISPR-Cas系統可以作為基因編輯的工具，且已成功編輯人類和小鼠細胞，該研究於2013年1月發表於《科學》雜誌。同時發表論文的，還有哈佛大學醫學院的喬治·切奇團隊，但該團隊沒有申請專利。

而CVC團隊和張鋒團隊，則早在2012年就分別向美國專利商標局申請了CRISPR-Cas9的相關專利。張峰還申請了“適用專利加速審查機制”，適用程序的專利申請可在12個月內獲批。2014年4月，美國專利商標局批準了張鋒所在的博德研究所的專利請求，其中包括多項廣泛涉及CRISPR-Cas9 在真核細胞中進行修改的基礎專利。

此後，兩個團隊進入常年膠著的訴訟-抗辯中。CVC團隊強調他們是第一個找到將CRISPR-Cas9引導到基因組上特定位置的方法的，張鋒等人在動物細胞中的成功只是她們工作的延展。而張鋒所在的博德研究所則堅稱，自己的科學家是第一個證明該技術可以有效應用在動植物身上的團隊。

與在諾獎中的失意不同，張鋒團隊在專利權的歸屬問題上一直處於上風。美國專利審判和上訴委員會在2016年對該案進行了首次裁定，張鋒團隊在其已獲準的專利中，擁有將CRISPR系統用於真核細胞的“優先權”。在CVC團隊上訴後，2018年，美國聯邦巡回上訴法院最終還是裁定，張鋒及其所屬的博德研究所擁有的CRISPR專利有效。

很多人難以理解，杜德納和夏彭蒂耶都榮獲了諾貝爾化學獎，怎麽會失去專利所有權呢？中國科學院動物研究所、北京幹細胞與再生醫學研究院研究員彭耀進在接受媒體採訪時解釋說，諾獎常常獎勵的是基礎研究，但是獲得諾獎的發現，並不代表可以直接申請專利，必須是具體的應用技術才能成為專利保護的客體。

2019年，美國專利商標局開始第二輪聽證，雙方陸續提交不同的證據，直到今年2月4日舉行聽證會。此次爭論的焦點在於，誰先發明了CRISPR-Cas9系統中在真核細胞應用中的單向導RNA。最終，美國專利審判和上訴委員會判定，CVC團隊未能提供令人信服的證據，在“CRISPR-Cas9於真核細胞中的應用”這一專利上，CVC團隊與之相關的9項技術不再具有專利權。

張鋒於2013年創辦了Editas Medicine公司，同年，埃馬紐爾·夏彭蒂耶創立了CRISPRTherapeutics公司，而詹妮弗·杜德納則在2014年創建了Intellia Therapeutics公司，這三家公司均已上市。

最新的裁定意味著，多家曾從CVC團隊獲得了CRISPR/Cas9許可證的生物技術公司，將需要再次從博德研究所獲得技術許可，包括CVC團隊自己的公司也要如此。如果這些企業在臨床試驗中取得重大突破，之後的專利授權費可能會水漲船高。

受該消息直接影響的還有股價，Intellia公司股價目前已經下跌19.22%。不過，中科院神經科學研究所研究員楊輝說，對於中國基因編輯相關公司來說，這個消息影響不大，因為國內公司並沒有得到專利許可。

美國伊利諾伊大學法學院專利律師、長期跟蹤這場糾紛的雅各布·謝爾科夫在接受《科學》雜誌採訪時說，從事CRISPR藥物研發的生物技術公司，如果押錯了贏家，可能會在專利費上面臨“巨大的損失”。不過，不管押注哪方，“不論誰贏誰輸，專利律師總是贏。”

張昊是某國際頂尖醫學論文期刊的主編，也很熟悉兩個團隊。他告訴《中國新聞周刊》，這次裁定並非最終結果，CVC團隊還會繼續起訴，直到不能起訴為止。因為對於美國加州大學伯克利分校來說，已經將專利授權給了一些生物醫藥公司，如果不繼續起訴，將會面臨經濟損失。

實際上，此事對科研工作者影響並不太大，將這一基因編輯技術應用在基礎研究中並不需要專利許可。不過，眼下，產業界需要給這兩個團隊付的專利許可費還不算多，可能只是幾百萬美元的水準。因為目前尚沒有基於該技術的藥物成功上市，沒有真正實現商業化。此外，現在雙方爭取的還是最初的那項專利，其保護期是20年，若再繼續訴訟幾年，專利也就失效了。

據張昊了解，經過多年的“fight（戰鬥）”之後，雙方科學家早已經不那麽在乎結果了，更多是他們背後的研究機構和高校基於專利費收益的訴訟。因為在科學的範疇中，誰發明了這項技術、誰的貢獻更大，早已有了結論。

他說，生物學家並不關心誰早幾個月在真核生物中使用該技術，不管是張鋒還是詹妮弗·杜德納，他們的貢獻都是業界公認的。包括張昊在內的很多人都認為，諾貝爾獎隻給了馬紐爾·夏彭蒂耶與詹妮弗·杜德納，與諾獎隻發給不超過三個人的機制有關。如果諾獎可以發給四個人，那麽這兩位女性科學家、張鋒、哈佛大學醫學院喬治·切奇都有可能。

21世紀生物領域最重要的發明

要理解雙方多年來為何一直在專利權的爭奪上僵持不下，不得不提這一技術在生物醫學領域的顛覆性意義，以及它背後潛力巨大的應用前景與商業價值。

CRISPR縮寫自一串令人難以理解的術語：“規律成簇間隔短回文重複”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），但是隻用簡單將其理解為一種“基因剪輯技術”即可。它包含兩個主要部分，不斷在基因組上逡巡且帶有“剪刀”的Cas9蛋白，和具有“GPS”功能的gRNA。

CRISPR原本是數十億年前細菌在進化過程中發明的一種天然免疫系統，一些細菌在遭到病毒入侵後，能夠把病毒基因的一小段存儲到自身DNA裡一個稱為CRISPR的存儲空間，當病毒再次入侵時，細菌一旦發現與存寫的片段相同的部分，Cas9蛋白會發生變形，準確的卡住病毒DNA並毫不猶豫地揮起“剪刀”。

21世紀初，人們開始注意到CRISPR序列在基因定位和剪輯中的作用。2020年，當諾獎授予CRISPR技術時，它的獲獎理由是：利用這些技術，研究人員可以極其精確地改變動物、植物和微生物的DNA。這項技術對生命科學產生了革命性的影響，正在為新的癌症療法做出貢獻，並可能使治愈遺傳疾病的夢想成為現實。

在楊輝看來，CRISPR技術可以算是21世紀生物領域最重要的發現之一。它的意義可媲美20世紀DNA雙螺旋結構的解碼、PCR基因擴增技術等重大發現。

中國遺傳學會基因編輯分會委員谷峰解釋說，以前如果要進行基因修改，採用同源重組的方法效率非常低，基本上100萬或者10萬個細胞裡面可能才會發生一次，而現在，利用CRISPR技術，100個細胞裡面可能就有幾十個能夠被編輯。今天，這個領域還不斷有研究致力於提高這種技術的靶向性和效率，它未來將會是一個更強大的工具。

楊輝說，以前可能全球只有不到100個實驗室可以開展基因編輯相關的研究，現在90%的實驗室都可以開展。人們在此基礎上，延伸出各式各樣的研究。谷峰看到，大概從2017年開始，已陸續開始有一些應用研究成果發表。

在CRISPR技術獲得諾貝爾獎的2020年，《自然》雜誌回顧了該技術在現實世界中的應用。比如，在β-地中海貧血和鐮狀細胞病這兩種由血紅蛋白的基因突變引起的疾病中，CRISPR Therapeutics等公司已經在臨床試驗中看到了初步成效。Editas公司進行的臨床試驗，則通過刪除引起遺傳性失明的基因突變，治療先天性黑蒙症10型。在腫瘤治療中，CRISPR也被用於CAR-T、PD-1等腫瘤免疫療法的基因改造中。

在這個領域，基因編輯的“大佬”們不斷拓展各自的商業版圖。除了Editas Medicine，張鋒還有幾家公司。2018，張鋒與博德研究所副所長劉如謙等人創立了Beam Therapeutics。今年1月，輝瑞與Beam公司達成一項價值高達13.5億美元的協議，以推進一系列罕見病的新型體內鹼基編輯計劃。輝瑞首席科學官Mikael Dolsten說：“我們把與Beam的合作視為推進下一代基因編輯療法的機遇，這是一個令人興奮的科學前沿，有機會幫助罕見基因患者治愈疾病。”

現在正在開展臨床試驗的藥物主要是罕見病領域。張昊對此解釋說，這主要是因為，一些罕見病與遺傳基因有關，改造基因即可實現治療。而那些更大眾的疾病，包括癌症、高血壓等慢性病，目前哪怕改造幾十個基因也無法治療，它們的致病因素很複雜。不過，這並不意味著這項技術在製藥領域的前景有限，隨著研究推進，可能它會攻克今天看起來還不能治療的疾病，而目前開展的研究，都是一種“概念驗證”。

因為CRISPR技術關乎一切生命體，包括動物、植物、微生物的基因，因此，它的前景似乎是任由人類想象。除了生物製藥，比如，在農業中，CRISPR就可以用於作物育種、害蟲治理、特色農產品的生產等等，也可以用來生產乳製品發酵中抵禦噬菌體的材料......在新冠疫情中，也有基於CRISPR的新冠病毒診斷試劑盒獲批。

這場耗時十年的專利紛爭並沒有減少人們對CRISPR的需求。正如《連線》雜誌所寫的那樣，它激發了人們對開發與之接近或者具有競爭優勢的基因編輯工具的興趣，這些努力有望進一步完善和擴展CRISPR的潛力。

（應受訪者要求，文中張昊為化名）