被疑致癌！當今最強力、最值錢的基因編輯技術CRISPR，究竟怎麼了

今天世界上最強力、最有前途同時大概也是最值錢的基因編輯技術CRISPR，剛剛遭遇了一個不大不小的麻煩。

太長不看版

1，CRISPR是一種還處於開發階段的基因編輯技術，可以對基因進行剪輯，是目前最有前途的基因技術之一。

2，這篇文章講的是本技術目前遭遇到的一個挫折，但是這是漫長的研究中難以避免的。

3，一句話概括：CRISPR這個小剪子把基因剪開，會觸發細胞的抗癌機制，所以很大可能會失敗。而剪成功的話，可能意味著這個細胞抗癌的機制有問題。

4，但是不代表CRISPR致癌！

5，一句話當然講不清楚，快來看文章。

CRISPR雖然是最好的基因編輯工具，但在很多細胞裡的成功率還是不理想。《自然》旗下子刊《自然-醫學》上新發表的兩項研究指明了成功率不高的原因：原來CRISPR進行基因修復操作的時候會觸發細胞的抗癌機制；抗癌機制如果正常地發揮了作用，就會讓修復失敗。

正在生物體內發揮功能的CRISPR-Cas9系統 | 插畫家：Stephen Dixon

可是，如果我們要使用CRISPR來治療疾病，那當然只會使用被它修復成功的細胞。換言之，這些細胞裡的抗癌機制沒有起效。為什麼沒起效？也許是因為它們的抗癌機制壞掉了。那麼，如果醫生不加檢查就隨便把它們注入人體內，就是注入了一些癌症風險比平時高的細胞了。

這個理論上的風險真的會產生現實後果嗎？研究者還沒有達成一致意見。

要理解他們的爭論點，我們先要看看CRISPR和抗癌機制的基本原理。

研究說了什麼？

來自瑞典卡羅林斯卡研究所和諾華生物醫學研究所的研究人員，分別研究了視網膜細胞和多能乾細胞。他們發現，CRISPR會激活細胞的自我修復機制，被編輯的細胞要麼得到修復，要麼死亡，因此基因編輯效率低下。

他們進一步指出，這種機制背後是p53基因，一種和癌症有關聯的基因。值得一提的是，在多種癌症細胞中，我們都發現了這種基因的突變。

P53與DNA | Thomas Splettstoesser

為什麼p53基因跟很多癌症有關呢？當細胞發現DNA鏈斷裂時，會啟動「急救箱」，p53就像是急救員一樣，開始修復被編輯的基因，或者乾脆直接讓細胞死掉，以阻止細胞成為腫瘤。而CRISPR-Cas9正好會「剪」開DNA鏈，於是p53基因被激活。

如果被CRISPR成功編輯後的細胞存活，說明它們可能攜帶有異常的p53基因——本來應該要麼編輯不成功，要麼細胞死掉的——從而增加細胞癌變的風險。此外，想要提高基因編輯效率，暫時關閉p53聽起來是不錯的方法。然而，這有可能給其他突變可乘之機，進而可能導致癌症。

這對基因治療意味著什麼？

一方面，這兩項研究呈現的還只是初步結果，還不清楚在當前的臨床研究中，是否也會出現同樣的問題。另一方面，在CRISPR中，使用Cas9酶可能要比其他切割酶出現更嚴重的p53問題。

CRISPR通過兩種方式來編輯基因。其一，它會隻切掉DNA的致病片段，這一過程被稱作基因敲除。其二，CRISPR既會切割DNA的致病片段，也會用正常的核苷酸代替它，這一過程被稱作基因修復。

卡羅林斯卡研究所的研究者艾瑪·哈帕涅米（Emma Haapaniemi）表示，在他們研究的正常成熟的細胞中，當p53被激活時，基因敲除能夠成功。也就是說，CRISPR治療鐮刀型細胞貧血症等疾病不會受到p53基因的影響。

然而，p53基因會影響基因修復，相應影響到甘糖貯積病、囊性纖維化和嚴重聯合免疫缺陷的基因治療。同時，它對乾細胞也是潛在的問題。諾華生物醫學研究所的團隊表明，p53失活對於基因敲除和基因修復都很重要。異常的p53能讓CRISPR工作，也很可能讓細胞癌變。

那麼問題來了，如果CRISPR成功編輯的細胞能導致癌症，為什麼之前研究人員沒有觀察到？實驗用的小鼠也沒有長出腫瘤？

艾瑪·哈帕涅米表示，這種效應出現在大規模實驗裡，但是在小規模研究中，研究人員隻關注在一種細胞上編輯一種基因，這種問題就不太容易被發現。似乎其他團隊也注意到了p53對基因編輯的影響，但他們沒有強調出來。

至於為什麼沒有一例CRISPR小鼠患癌的報告，她認為其中一個原因可能是「實驗小鼠被過早殺死」，沒有足夠時間長出腫瘤。

CRISPR小鼠沒有患癌 | Wikipedia

她的同事朱斯·泰帕爾（Jussi Taipale）表示：「我們並不想危言聳聽，也沒有說CRISPR-Cas9是不好的，是危險的。顯然它在醫學中將是很主要的工具，因此關注其安全隱患是很重要的。」

值得深入研究的問題

「這是兩篇重要的論文，因為它們提醒我們所有人，基因編輯並不是魔法。」加州大學伯克利分校的雅各布·科恩（Jacob E. Corn）說。

不過，他對論文將CRISPR指向癌症風險表示懷疑。雖然他的實驗室在少數案例中看到p53激活的證據，但他們在編輯了造血乾細胞後，沒有發現類似的效應。他們一直在尋找致癌可能性，目前為止還沒有發現基於p53基因或者基因編輯誘發的癌症。

「也許這一結果隻顯示出p53在特定細胞系的影響，很難評估這種現象是單一還是普遍的。」惠康桑格研究所的阿萊娜·潘斯博士（Alena Pance）表示，「我們還需要對p53進行更深入的研究，以理解其修復DNA的機制如何乾預基因編輯，以及這是否還涉及其他途徑。這意味著在實驗環境中，要對p53基因和蛋白質在不同細胞的表達活性和完整性進行研究。」

弗朗西斯·克裡克研究所的羅賓·洛夫爾-巴奇（Robin Lovell-Badge）對結果沒有感到驚訝，這是因為科學家們早就知道，大量的DNA雙鏈斷裂會導致細胞凋亡，而這取決於p53的活性。

他這樣說：某些類型的細胞，即使一些DNA雙鏈斷裂，也沒有太大影響，細胞不會死亡；如果是在最佳的培養條件下，更不會有這樣的問題。有很多對小鼠、人類和動物的細胞和早期胚胎的研究，基因編輯的效率都很高。如果p53必須變異才能讓細胞存活的話，那麼不會有如此明顯的效率。

然而，或許一些細胞系更有可能出現p53介導的細胞凋亡，也有可能特定的培養條件起了作用。人類胚胎細胞的培養條件通常不是最佳的，此外，視網膜色素細胞似乎很難生長，除非對它們進行修飾。

出現p53介導的細胞凋亡，可能與胚胎細胞的培養條件有關 | CreditMiodrag Stojkovic/Science Source

洛夫爾-巴奇表示，就這兩項研究的發現以及媒體報導而言，它們是否完全有道理並不明晰。該發現或許只是跟這兩項研究特別有關。不過，他也希望在評估CRISPR的臨床應用時，應該對p53等基因進行分析。

據悉，在這兩篇論文發表後，基因治療公司的股票均有下跌。但是論文的研究者認為，人們的反應過於誇張了，CRISPR仍然是一項有前景的技術。

參考資料：

1.Science Media Centre, expert reaction to using CRISPR/Cas9 and potential cancer risk in cells.

2.The New York Times, A Crispr Conundrum: How Cells Fend Off Gene Editing.

3.STAT, A serious new hurdle for CRISPR: Edited cells might cause cancer, two studies find.

4.University of Cambridge, Genome-editing tool could increase cancer risk in cells, say researchers.

5. Karolinska Institutet, Genome-editing tool could increase cancer risk.

一個AI

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