今年3月，美國FDA批準快速治療難治性抑鬱症的藥物——艾司氯胺酮上市，引起抑鬱症臨床治療和患者群體的關注。我曾就此分析過其實際作用和利弊。
最近，國內專業醫學信息平台「醫脈通精神科」發表了一篇國外的相關文章，進一步披露了艾司氯胺酮在獲批上市前的臨床實驗細節，以及國外專家的擔憂和建議。
文章透露，在5個關於療效及安全性的研究中，其中兩個得到了陽性結果；另外兩個卻是陰性結果：例如高劑量艾司氯胺酮相比於安慰劑未能顯示出顯著的療效，鑒於高劑量已經失敗，而那麼低劑量的效果也未正式進行評估。
不過，儘管艾司氯胺酮在研究中存在這樣的疑慮，但「一項陽性結果的短期研究，以及一項陽性結果的隨機停葯研究，已經為該葯的有效性提供了充分的證據」，因此最終成功上市。
但為了應對使用艾司氯胺酮後可出現的急性解離、鎮靜效應等副作用，更為了避免被濫用，FAD官方規定該葯必須在具有相關監測條件的醫療機構處方及給葯，而流通艾司氯胺酮的藥房必須確保藥物僅分發給REMS認證的診所及醫院。
而且，雖然該葯起效迅速不可忽視的優勢，可作為難治性抑鬱症現有治療手段的補充；但專家指出，難治性抑鬱患者亟需更多的治療手段。
而我結合多年抑鬱症、雙相障礙的臨床診療經驗認為，患者及家屬應理性、客觀地對待艾司氯胺酮，不宜抱有過高的期望。
臨床發現，抑鬱症背後的主要根源是疊加性心理創傷，而難治性抑鬱症不僅在於創傷數量多，而且傷害大，還可能因為創傷本身導致的偏執型人格改變、衝動型人格改變甚至反社會型人格改變。
此外，還可能與成癮性疾病共病，更有可能源於家庭系統裡頻繁劇烈地衝突等。
換言之，即使艾司氯胺酮能快速緩解情緒癥狀，患者的負性認知得以短暫地緩解，但如果根源性問題沒有得到系統化的解決，還是難以令患者徹底康復。
實際上，艾司氯胺酮更適宜作為治療方案中的「先鋒」作用，首先利用該葯令患者的嚴重抑鬱癥狀迅速緩解，令其對治療和康復恢復一定的信心和理性；然後其它更有效的、更深入的治療方法及時跟上。目前，國內外精神科臨床大夫考慮的還是結合抗抑鬱葯長期服用。如果再結合傳統的認知行為治療（CBT），可能更有利於患者的康復。
因此，待國內可引進艾司氯胺酮時，我們機構考慮將其與深度催眠下的心理乾預技術整合，先利用艾司氯胺酮迅速緩解難治性抑鬱症患者抑鬱情緒後，提高患者對心理乾預的配合度，接著利用深度催眠下的創傷修復技術（TPTIH）找到並修復患者的心理創傷，解決根源問題，令患者能較快地減葯，最終完全停葯，基本康復。
——何日暉
01、上市之路
近期，FDA批準氯胺酮的S-對映異構體——艾司氯胺酮上市。研究顯示，該葯可快速改善難治性抑鬱患者的癥狀。
氯胺酮是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，1970年作為麻醉藥獲批上市。此後，由於存在解離效應，氯胺酮被視為可濫用的藥物（「K粉」）而名聲不佳，然而，近年來的初步證據顯示，氯胺酮具有快速（數小時起效）的抗抑鬱效應。鑒於抑鬱症患者迫切需要快速改善抑鬱及自殺危機，以及恢復社會及職業功能，氯胺酮的這一屬性頗具吸引力；畢竟，抑鬱發作持續時間越長，患者、患者家庭、社會及醫療系統的負擔及成本就越高。
針對難治性抑鬱，艾司氯胺酮的療效及安全性分別在三項為期4周的安慰劑對照平行組研究（3001、3002研究，受試者為18-65歲成人；3005研究，受試者為65歲及以上老年人），以及一項時間更長的隨機化停葯研究（3003研究）中接受了檢驗。此外，艾司氯胺酮的長期安全性還在一項為期12個月的開放標籤安全性研究（3004研究）中得到了探討。
考慮到難治性抑鬱的嚴重性，以及患者需要接受一種潛在有效的抗抑鬱治療的倫理要求，前三項研究中的所有患者在隨機化時均開始使用了一種新的口服抗抑鬱葯，且貫穿整個研究過程，並在此基礎上聯用艾司氯胺酮或安慰劑，而非單用艾司氯胺酮或安慰劑。抑鬱嚴重度使用MADRS評估；該量表得分範圍0-60分，得分越高提示抑鬱癥狀越重。
02、陽性結果：3002和3003研究
3002研究中，患者被隨機分配聯用安慰劑或艾司氯胺酮（56mg或84mg，由醫生決定，每周2次經鼻給葯）組。該研究顯示，第28天時，聯用艾司氯胺酮者抑鬱癥狀改善較安慰劑更顯著，優勢具有統計學意義。並且，早在研究第2天，即研究第一個觀察點，艾司氯胺酮即呈現出明顯的治療效應——這一起效速度不同尋常。
圖1 3002研究的主要結果（Kim J, et al. 2019）
3003研究中，經艾司氯胺酮治療16周後有效的難治性抑鬱患者被隨機分入艾司氯胺酮維持治療組（56mg或84mg，每周一次或兩次經鼻給葯，基於臨床療效而定）或換用安慰劑組，且所有受試者均持續使用基礎口服抗抑鬱葯。研究對獲得治癒（MADRS總分≤12）及治療有效（MADRS總分較基線下降≥50%，但未達到治癒標準）的患者分別進行了隨機化。結果顯示，無論是治癒組還是治療有效組，繼續使用艾司氯胺酮者自基線至抑鬱複發的時間均顯著長於換用安慰劑組。
本項研究為我們提供了重要的信息：對於艾司氯胺酮初始治療有效的患者，艾司氯胺酮在一個月以上的治療中仍有效。研究對象接受了至少16周的艾司氯胺酮治療，中位隨訪時間3個月，最長隨訪時間達到20個月。
判定抗抑鬱葯「具有顯著療效」時，FDA一般要求該葯擁有兩項陽性結果的短期、充分、對照設置良好的研究，而隨機化停葯研究通常在藥物獲批後開展，以支持抑鬱維持治療的補充適應證。對於艾司氯胺酮而言，FDA的態度更為審慎，要求在正式獲批前即開展一項隨機化停葯研究，旨在解答關於該葯的關鍵問題——療效是否持久，以及確定適宜的維持期給葯頻率（如每周一次或每兩周一次）。這些問題之所以尤其重要，是因為艾司氯胺酮的葯代及藥效動力學性質較為特殊（起效快，但代謝也快），且長期使用時療效衰減的可能性尚不明確。
在這一背景下，3002研究和3003研究共同論證了艾司氯胺酮的抗抑鬱療效、效應持續時間、給葯間隔及安全性。
03、陰性結果：3001和3005研究
此外，另兩項短期研究，即3001研究和3005研究，則未能得到有關艾司氯胺酮療效的陽性結果。
其中，3001研究將兩個固定劑量（56mg和84mg）的艾司氯胺酮與安慰劑進行了比較；結果顯示，高劑量艾司氯胺酮相比於安慰劑未能顯示出顯著的療效優勢。基於預設的研究順序，鑒於高劑量已經失敗，故低劑量雖然在數值上優於安慰劑，最終也未正式進行評估。不過，無論是56mg還是84mg，艾司氯胺酮的抗抑鬱起效速度均與3002研究類似，第2天即顯示出顯著療效。
雖然3005研究（針對65歲及以上老年人）未能呈現出艾司氯胺酮的顯著療效，但基於3002研究，艾司氯胺酮的療效並不隨患者年齡的升高而衰減，這也打消了我們的顧慮。
基於我們的經驗，即便是已獲批上市的抗抑鬱葯，若開展短期隨機對照研究，也有大約50%的研究無法得到統計學陽性結果。對於艾司氯胺酮而言，一項陽性結果的短期研究，以及一項陽性結果的隨機停葯研究，已經為該葯的有效性提供了充分的證據。
利弊權衡
濫用潛力是艾司氯胺酮的一個重大的安全性顧慮，這一顧慮主要來自氯胺酮作為「俱樂部藥物」的不良名聲，以及對處方葯流通及誤用的意識。使用艾司氯胺酮後可出現急性解離及鎮靜效應，上述效應被認為可導致濫用。艾司氯胺酮還可一過性地升高血壓，一些患者的升高幅度超過40mmHg；該效應在給葯大約40分鐘後達到高峰。醫務人員需要在艾司氯胺酮給葯後至少2小時內監測患者的血壓。
一方面，艾司氯胺酮存在上述風險；另一方面，難治性抑鬱是一種存在巨大未滿足需求的嚴重疾病，而艾司氯胺酮可以為患者帶來療效獲益。權衡利弊，FDA最終批準艾司氯胺酮上市，但同時附加了一道「安全門」，即風險評估及減輕策略（REMS），旨在降低鎮靜、解離、濫用及誤用所造成的嚴重不良轉歸風險，同時為難治性抑鬱患者提供接受到這一有效治療的途徑。艾司氯胺酮必須在有醫療監測條件、能夠針對不良反應開展至少2小時監測的醫療機構處方及給葯，而流通艾司氯胺酮的藥房必須確保藥物僅分發給REMS認證的診所及醫院。
除了要求REMS作為批準艾司氯胺酮上市的條件外，FDA官方也關注到了REMS對患者用藥機會的潛在影響。2019年2月12日，FDA精神藥物顧問委員會與藥物安全性及風險管理顧問委員會舉辦聯合會議，與會者表達出了這一顧慮。佔明顯大多數的委員強烈支持批準艾司氯胺酮上市，但他們也關注到，居住在醫療服務不足地區的難治性抑鬱患者可能被迫經過長途交通才能使用到該葯，進而影響藥物可及性及治療依從性。未來的上市後用藥經驗，以及開展更多研究（如評估更長的給葯間隔），有望催生提高藥物可及性的新手段。
此外，決定是否批準艾司氯胺酮上市時，我們也從患者角度進行了考慮。我們回顧了臨床研究中關於功能轉歸指標的數據，以及來自患者利益團體及個人的反饋。總體而言，大家普遍關注的主題是：難治性抑鬱患者亟需更多的治療手段。
04、結語
艾司氯胺酮是難治性抑鬱——一種嚴重的、危及生命的疾病的新型治療手段，起效快速是使用該葯治療的核心獲益之一。上文提到的研究顯示，與新近啟用的口服抗抑鬱葯聯用時，艾司氯胺酮能夠帶來具有臨床意義的療效獲益。
伴隨著用於確保安全用藥及降低濫用風險的REMS項目的實施，艾司氯胺酮的收益-成本比較為理想，可作為難治性抑鬱現有治療手段的重要補充。
文獻索引：Kim J, Farchione T, Potter A, Chen Q, Temple R. Esketamine for Treatment-Resistant Depression - First FDA-Approved Antidepressant in a New Class. N Engl J Med. 2019 May 22. doi: 10.1056/NEJMp1903305. [Epub ahead of print]
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