每日最新頭條.有趣資訊

老葯新用,氯胺酮可否成為抑鬱症治療新選擇

氯胺酮

氯胺酮發展史

氯胺酮是一種非選擇性離子型谷氨酸能受體,N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。1962年,Calvin L. Stevens首次人工合成氯胺酮,主要用於各種小手術或診斷操作時的麻醉;1970年,美國食品藥物監督管理局(FDA)批準氯胺酮作為麻醉劑的適應證,並在越南戰爭中作為戰傷麻醉劑;80年代中期,氯胺酮的研究相對成熟,開始廣泛用於各種手術麻醉;90年代開始,氯胺酮的鎮痛作用逐漸得到證實,主要用於慢性疼痛、術後鎮痛和一些毒品濫用造成的疼痛。

抗抑鬱新方向

隨著進一步的研究結果證實,氯胺酮靜脈注射可產生快速、確切的抗抑鬱效果。因此,2000年以來,氯胺酮抗抑鬱作用開始得到廣泛關注。有意思的是,氯胺酮並不是什麼新型藥物,臨床上一直作為麻醉劑和鎮痛劑使用,只是研究者們偶然發現氯胺酮具有快速抗抑鬱作用,並經過研究證實:氯胺酮中的主要作用成分為R-氯胺酮,而且R-氯胺酮的抗抑鬱作用起效快,能夠快速改善抑鬱情緒。

抑鬱症

概述

抑鬱症是一種常見的慢性複發性疾病。抑鬱症又稱抑鬱障礙,以顯著而持久的心境低落為主要臨床特徵,是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處境不相稱。情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕、自卑抑鬱,甚至悲觀厭世,可有自殺企圖或行為,甚至發生木僵。部分病例有明顯的焦慮和運動性激越,嚴重者可出現幻覺、妄想等精神病性癥狀。抑鬱症每次發作持續至少兩周以上、長者甚或數年,多數病例有反覆發作的傾向,每次發作大多數可以緩解,部分可有殘留癥狀或轉為慢性。

診斷

抑鬱情緒和抑鬱症到底有何區別?如果感到抑鬱,怎麼判斷是抑鬱情緒,還是患了抑鬱症?抑鬱情緒事出有因,基於一定客觀事物為背景,通常時間較短,通過調節可以緩解,抑鬱程度相對較輕,無明顯節律性癥狀特徵;如果罹患了抑鬱症,患者無緣無故產生抑鬱情緒,持續時間長,可達兩周甚至數月以上,程度嚴重,影響工作和學習,甚至可能產生自殺言語或行為,抑鬱症有節律性癥狀特徵,表現為晨重夜輕的變化規律。因此,正確判斷抑鬱症和抑鬱情緒,對緩解抑鬱症患者的病情十分重要。

流行病學

據統計,2005年到2015年期間,抑鬱症患病率增加了18.4%,佔所有神經精神疾病的三分之一,其治療耗費超出了腫瘤、糖尿病和慢性呼吸道疾病的總和,將成為僅次於心腦血管病的第二殺手。

抑鬱症在年輕人群體中尤其突出,15歲人群的發病機率大於15%且持續複發,是年輕人中常見的慢性疾病。全球每年約80萬人因抑鬱自殺,在15~29歲人群致死原因中自殺列第2位,其中90%伴有精神隱患,50%伴有重度抑鬱症。對於抑鬱症的治療,存在諸多局限性。部分患者及家屬未對抑鬱症給予重視,僅將其看成心理疾病,部分患者因患有抑鬱症而感到自卑和羞恥,不願配合治療,質疑藥物療效,擔心用藥有副作用,因此造成了就醫率低,耽誤病情的現狀。

在中國,抑鬱症的發病率逐年增加。2015年我國的一項調查結果表明:抑鬱症已成為中國疾病負擔的第二大疾病,超過5,400萬人患有抑鬱症,發病率為4.2%(全球發病率為2.6%~6.9%),中國每年因為抑鬱症造成的缺勤、醫療開支以及其他費用大於五百億元人民幣。

治療現狀

抑鬱症治療中存在的窘境,近些年逐漸得到重視。2009年,Andrea Cipriant進行了納入117項研究、25,928受試者、12種抗抑鬱葯的薈萃分析。結果表明,艾司西酞普蘭、舍曲林、文拉法辛及米氮平四種藥物的療效優於其他藥物;根據藥物的療效及接受度,艾司西酞普蘭和舍曲林被推薦為首選的初次用藥。

2018年,研究者通過類似的方法再次進行薈萃分析,此次分析共納入522項雙盲研究、117,477名受試者、21種抗抑鬱葯,研究者提供了藥物療效(8周轉歸)及可接受度(8周全因脫落率)的詳細信息。結果表明,所有抗抑鬱藥物均比安慰劑更有效;相較於2009年的分析結果,抗抑鬱藥物之間的差異在縮小;7種抗抑鬱藥包括阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普蘭、米氮平、帕羅西汀、文拉法辛及伏硫西汀的療效更優;綜合考慮可接受度後,在臨床抗抑鬱中應優先選擇阿戈美拉汀、艾司西酞普蘭、伏硫西汀三種抗抑鬱葯。

抗抑鬱治療的現狀是嚴重地未滿足臨床需求:僅有三分之二的患者顯效;僅有40%的患者安全緩解;治療需要經過3~6周才能獲得全面的效果;50%~60%的患者未能完全恢復;而且目前的抗抑鬱治療存在大量副作用和複發風險。

+ +

抑鬱症遇到氯胺酮

2007年,一篇題為「Ketamin: Peril and Promise」的文章中指出,與現有抗抑鬱藥物或其他治療相比,單次劑量注射氯胺酮可以明顯快速改善抑鬱狀態。此後,氯胺酮抗抑鬱的療效被臨床研究持續證實。

在一項於2014年發表在JAMA子刊、關於氯胺酮用於慢性創傷後應激障礙癥狀的研究中,研究者觀察了41例病程數年、中重度癥狀的慢性創傷後應激障礙癥狀患者,採取隨機、雙盲、交叉研究的方法, 比較了氯胺酮(0.5mg/kg)和咪達唑侖(0.045mg/kg)治療的效果。結果表明,氯胺酮(0.5mg/kg)靜脈給葯可快速緩解慢性創傷後應激障礙癥狀。

我們再來看看來自FDA不良反應報告系統的真實數據:接受氯胺酮鎮痛治療的患者對抑鬱癥狀的報告明顯低於用其他藥物鎮痛治療的患者。

2017年,新的臨床研究報告對氯胺酮抗抑鬱治療的最佳劑量進行探討:0.5mg/kg和1.0mg/kg是氯胺酮抗抑鬱治療最有效的劑量。

基於大量的循證醫學證據,FDA已批準右旋氯胺酮鼻噴霧劑,聯合口服抗抑鬱葯,用於難治性抑鬱症成人患者的治療。對於目前正在遭受嚴重抑鬱症折磨的患者,如果其抑鬱症發作對至少兩種不同抗抑鬱葯足夠劑量和持續時間治療沒有足夠反應,則被認為是難治性抑鬱症。據統計,在美國有三分之一的嚴重抑鬱症成人患者為難治性抑鬱症,此次批準,使右旋氯胺酮成為過去30多年來首個具有新作用機制的抗抑鬱葯。

氯胺酮如何發揮抗抑鬱作用?之前進行的研究表明,氯胺酮通過作用於NMDA受體產生抗抑鬱作用,但是最新研究發現,單純應用強效NMDA受體抑製劑並未明顯的產生抗抑鬱作用,因此這一結論不成立。除此以外,有研究者發現,氯胺酮的代謝產物HNK在抗抑鬱作用中發揮著重要作用。2018年2月15日,浙江大學胡海嵐帶領的研究團隊在Nature同期刊發表兩篇文章:在抑鬱症小鼠模型中,韁核神經元的放電方式發生了顯著變化,研究者首次揭示了外側韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電,並且指出簇狀放電可能是抑鬱症發生的重要原因。在引發簇狀放電的過程中,存在於膠質細胞中的鉀離子通道Kir4.1,被認為是快速抗抑鬱分子靶點,對引發神經元的簇狀放電至關重要。氯胺酮可以通過阻斷外側韁核的簇狀放電,進而釋放對下遊單胺類獎賞腦區的過度抑製,最終產生快速抗抑鬱的療效。

小結

對於抑鬱症患者而言,不要忌諱就醫,不要盲目診斷,應根據患者的病情合理治療。輕中度患有抑鬱症的患者,可以採用心理治療;中重度患者可以採用藥物和(或)其他治療,其中應當注意的是氯胺酮並非一線用藥,在臨床應用時應當安全監管。但是,現階段抗抑鬱治療嚴重未滿足臨床需要,關於抑鬱症的治療研究仍任重而道遠。

往期精彩回顧

? 氯胺酮:可否成為鎮痛性鎮靜「新」選擇?

? 重磅內容|Weihong Song教授專訪:氯胺酮的「三重門」,全麻藥物or抗抑鬱藥物or神經毒性藥物?

完整內容請見26期《麻醉·眼界》雜誌

轉載需經授權並請註明出處!

《麻醉·眼界》雜誌官網:


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團