在全球慢性B肝新藥研發中，小核酸藥物脫穎而出，包括人們熟知的小干擾RNA（siRNA）、反義寡核酸（ASO）都是小核酸藥物。前面我們也曾簡單介紹過，siRNA和ASO作用機制比較近似，接下來我們談談全球siRNA分子候選B肝新藥開發進展。
B肝藥物開發前沿技術，siRNA分子ARC-520，科學家早期探索
這是一種採用基因沉默療法開發藥物的研發技術，最早使用該技術並產生候選藥物進入臨床研究的是箭頭製藥公司（Arrowhead Pharmaceutical）的ARC-520。ARC-520與膽固醇結合以增強向肝細胞遞送。它與肝髒靶向的動態多偶聯物（DPC）共注射。DPC是一種基於聚合物的系統，使用蜂毒肽樣肽幫助內體逃逸和siRNA向肝細胞的細胞質遞送。
在早期的臨床前黑猩猩動物實驗中，動物最初每日口服核苷類治療8至24周，然後每4周聯合注射，共治療24至48周。結果表明，在使用核苷類治療的B肝e抗原陽性黑猩猩中，HBVDNA水準下降了4.0 ± 0.2 log10。第一次注射ARC-520時，HBVDNA進一步下降了1.3 ± 0.1 log10。
研究人員還觀察到有趣的進展，與B肝e抗原陰性黑猩猩相比，B肝e抗原陽性黑猩猩的B肝表面抗原（HBsAg）下降更為明顯。ARC-520，未能夠降低B肝e抗原陰性受試者中的B肝表面抗原水準，主要是由於整合DNA編碼的mRNA中ARC-520靶位點丟失。
此後，Arrowhead公司開發了第二代siRNA分子，其中包括DR1-DR2區域上遊的靶位點。通過這種siRNA修飾後，觀察到第二代siRNA無論在B肝e抗原陽性或陰性黑猩猩中，兩者的HBsAg下降程度均相似。第二代siRNA還在人體中進行評估，研究人員對已使用核苷類藥物的慢B肝受試者，提供改良後的siRNA分子。結果表明，在前8天觀察到HBsAg急劇下降，在最大劑量為4mg/kg的隊列中，觀察到最大下降幅度為0.3 log10。
和第一代siRNA不同之處在於，第二代siRNA似乎不會受到B肝e抗原狀態變化而影響對HBsAg的整體調降作用。在接受4mg/kg劑量的B肝e抗原陽性和陰性NUC隊列中，均觀察到對B肝核心抗原（HBcrAg）0.9 log10的平均調降幅度。
對初治隊列中的3名B肝e抗原陽性受試者和5名B肝e抗原陰性受試者進行了擴展研究，他們接受了13劑 ARC-520 (4 mg/kg) 和 NUC，持續28.9至30.4個月，結果表明，導致進一步調降了B肝e抗原陽性和陰性受試者的所有HBV參數，包括HBVRNA、HBsAg和HBcrAg。有1名B肝e抗原陽性受試者和1名B肝e抗原陰性受試者發生了HBsAg 血清學轉換。在3名B肝e抗原陽性受試者中，觀察到2名發生了HBeAg 血清學轉換。
小番健康結語：新藥研發需要一個長久過程，人們總在說從0-1，殊不知沒有哪位科學家可以隨隨便便創新，真正的創新往往是需要長時間去驗證它優於現有的藥物，而且還比較安全可靠。我們以最初的一款siRNA ARC-520舉例，它是由箭頭製藥公司科學家於2011年開發的已失敗研究藥物。
縱觀ARC-520以往研究，都強調了在整合DNA編碼的mRNA中包含靶位點的重要性。由於在非人類靈長類動物實驗（動物毒理學研究）中，觀察到肝毒性致死，箭頭製藥公司停止了ARC-520的開發。
現如今，基於基因沉默療法開發B肝新藥的還有JNJ-3989、VIR-2218、AB-729和RG6346，它們都屬於RNAi治療劑。以上有關ARC-520的開發進展已發布在Arrowhead Pharmaceutical。返回搜狐，查看更多
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