肺癌最新研究進展，再不知道你就OUT了！

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趁著BOA/BOC的餘溫尚存，肺癌領域臨床研究再來一波。

2019年7月4日至7日，中國臨床腫瘤學年度進展研討會（Best of CSCO, BOC）暨Best of ASCO 2019 China（BOA）在西安召開。7月6日上午的肺癌專場下半場主要由廣東省人民醫院的鐘文昭教授和上海市肺科醫院的任勝祥教授分別對三項重磅臨床研究進行介紹，內容涵蓋了：經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）治療耐葯後合併MET陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）的後線治療、NSCLC的新輔助靶向治療、ALK陽性NSCLC的優化治療選擇，來自上海市肺科醫院的周彩存教授對上述研究進行了精彩點評。本文總結如下：

NSCLC新輔助治療（CTONG 1103研究）

眾所周知，肺癌的療效/預後和分期直接相關：早期NSCLC（IA-IIA期）經過以手術為主的綜合治療，5年總生存（OS）率可達40%以上，而不能手術的進展期、晚期NSCLC（IIIB-IV期），則僅有不足10%的5年OS率，反差極大。臨床上，大部分NSCLC患者初診時已為IIIB-IV期，能否通過降低腫瘤分期來改善這部分NSCLC的療效成為研究的焦點。

薈萃分析顯示，術前新輔助化療似有一定優勢，但多項隨機對照臨床研究則未能證實新輔助化療/新輔助放化療對比輔助化療的優勢，而且新輔助化療產生的毒性則很可能影響隨後的手術治療。在以驅動基因為指導的靶向治療時代，新輔助靶向治療能否取得突破？

CTONG 1103研究是一項來自中國17個中心的開放標籤、隨機對照臨床研究，評估了厄洛替尼對比吉西他濱聯合順鉑（GC）新輔助治療在經液體活檢確認的EGFR敏感突變、未經治可切除IIIA-N2期NSCLC患者的療效和安全性。

研究未達到主要終點（客觀緩解率，ORR），厄洛替尼和GC方案新輔助治療的ORR分別為54.1%和34.3%（p=0.092），厄洛替尼組的中位無進展生存（PFS）明顯延長（21.5個月 vs 11.4個月，p <0.001）；兩組中位OS未見明顯差異（45.8個月 vs 39.2個月，p=0.417）；厄洛替尼組不良反應總體發生率及因不良反應導致用藥劑量調整的比例均顯著低於GC組，且不良反應可控，安全性更好。

該研究提示，生物標誌物指導的新輔助/輔助治療策略在IIIA-N2期NSCLC患者具有一定的潛力，值得進一步研究。

MET陽性EGFR-TKI耐葯NSCLC的治療

（一項比較Tepotinib聯合吉非替尼與化療用於伴MET過表達或MET擴增的EGFR突變型NSCLC複發患者的Ⅱ期隨機試驗）

MET陽性包括MET過表達和/或MET基因擴增，研究表明，MET陽性是EGFR突變NSCLC經TKI治療後獲得性耐葯的重要分子改變，尤其在T790M陰性的患者中比例更高（約佔20%），如何對這部分患者進行有效的挽救治療，已成為克服EGFR-TKI耐葯必須面對的問題。

Tepotinib是一種口服MET抑製劑，臨床前數據顯示，Tepotinib可以克服由於異常MET活化引起的對EGFR-TKI的獲得性抵抗，理論上可以改善伴MET陽性EGFR-TKI耐葯NSCLC的療效。

該研究是一項應用Tepotinib聯合吉非替尼治療MET陽性、EGFR靶向治療耐葯的晚期NSCLC的II期臨床研究，最終納入55例EGFR靶向治療耐葯，EGFR突變且T790M陰性，MET陽性但沒有接受過MET靶向治療的晚期非小細胞肺癌患者，試驗組應用Tepotinib+吉非替尼治療（T+G），對照組則採用培美曲塞+順鉑或卡鉑化療。

研究顯示，T+G治療與化療的中位PFS沒有明顯的差異（4.9個月 vs 4.4個月），而亞組分析則顯示MET免疫組化（IHC）3+的患者中位PFS為8.3個月；MET基因擴增的患者中位PFS則長達到 21.2個月，均遠超化療的4.4個月。在MET陽性的患者中，ORR也明顯更高（厄洛替尼68.4％ vs GC方案33.3％）。不良反應方面，研究發現，T+G治療耐受性良好，大多數不良反應的嚴重程度為輕度至中度，總體可控。

本研究提示，Tepotinib聯合EGFR-TKI是療效較確切的克服伴MET陽性NSCLC耐葯的治療方案，研究結果尚有賴於進一步III期臨床研究驗證。

ALK陽性NSCLC初始治療的優化選擇（ALESIA研究）

阿來替尼是一個高度選擇性的、有中樞神經系統（CNS）活性的ALK抑製劑，在全球多中心的III期ALEX研究中，阿來替尼對比克唑替尼顯示出顯著更優的全身性（包括CNS）療效，且安全性更優。考慮到人種的差異性，在亞洲，尤其中國ALK+晚期NSCLC患者中其療效和安全性尚需進一步驗證，ALESIA研究應用而生。該研究總共從3個亞洲國家（中國、韓國和泰國）入組了187例患者。

研究結果達到了主要研究終點，即：阿來替尼組的PFS顯著更優，克唑替尼組和阿來替尼組的中位PFS分別為10.7個月和尚未達到（NE）；其中基線合併CNS轉移的患者，從阿來替尼組治療中獲益更顯著（HR 0.11，95%CI：0.05-0.28，P<0.0001）；ORR比較，克唑替尼組和阿來替尼組分別為77.4%和91.2%；中位緩解持續時間（mDOR）對比，克唑替尼組和阿來替尼組分別為9.3個月和NE（HR 0.22 ，95%CI：0.12–0.40，P<0.0001）。

該研究進一步確立了阿來替尼作為ALK陽性晚期NSCLC患者的一線治療地位，並且憑藉療效和安全性方面的優勢，阿來替尼被美國國家綜合癌症網路（NCCN）及CSCO指南一致性列為ALK陽性NSCLC一線治療的優選用藥。

肺癌領域研究鱗次櫛比，本次會議僅對影響相對較大的幾項研究進行了介紹、點評，希望給大家帶來新知的同時，能引發更多的思考和創新。

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本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：賈剛 河南省人民醫院

責任編輯：Sharon

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