ALK陽性非小細胞肺癌克唑替尼的耐葯應對策略—抗癌管家

抗癌管家提示：克服ALK+NSCLC獲得性耐葯的藥物與策略

1.第二代ALK抑製劑?臨床前研究已證實，第二代ALK抑製劑（如CH5424802）不僅對於存在EML4-ALK融合基因的腫瘤細胞具有活性，而且對已鑒定出來的多種ALK激酶區耐葯突變均具有活性。LDK378、AP26113和CH5424802的早期臨床前數據提示這些藥物對未接受克唑替尼治療和克唑替尼耐葯的患者均具有活性，並且每種藥物均有部分數據支持其對腦轉移灶有效。

LDK378是由諾華公司研發的ALK抑製劑，體外研究發現其對ALK酶的半抑製濃度（IC50）僅為0.15nM，而對照藥物克唑替尼則為3nM，顯示出針對ALK的較好活性。進一步在對ALK耐葯細胞系研究，提示該葯較克唑替尼有更好的活性。

基於此，研究者設計了Ⅰ期臨床研究（NCT01283516），篩選ALK陽性的經過標準治療失敗的進展期腫瘤患者入組，搜索 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。LDK378的劑量由50mg/d爬升至750mg/d。研究共入組131例患者，分為3組：之前接受過ALK TKI治療的ALK+肺癌，之前未接受過ALK TKI治療的ALK+肺癌和ALK+的除肺癌之外的其他惡性腫瘤。

截止2012年11月8日，共入組130例患者，其中59例為劑量爬坡組，確認最大耐受劑量（MTD）為750mg/d；後續71例患者為MTD擴展組。接受LDK378劑量範圍為400~750mg/d的114例NSCLC患者可評價療效，ORR為58%（66例經過療效確認，尚有20例療效未經確認，未計算入內）。

在79例對克唑替尼耐葯的ALK+NSCLC亞組中，ORR為57%（45例經過療效確認，17例療效未經確認，未計算入內）。剩餘35例未經克唑替尼治療的ALK+NSCLC組中，ORR為60%（21例經過療效確認，尚有3例療效未經確認，未計算入內）。研究顯示LDK378對患者中樞神經系統病灶亦有較好的療效。在全組114例NSCLC中，中位PFS為8.6個月（95%可信區間：5.7~9.9）。

最常見的不良反應（n=130）為噁心（73%），腹瀉（72%），嘔吐（58%）和乏力（41%），最常見的G3/4不良反應為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高9%），門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（10%）和腹瀉（8%）。

該項研究結果表明LDK378在400~750mg/d劑量範圍內顯示出較強的抗腫瘤活性（無論其是否接受過克唑替尼治療），並且對中樞神經系統病灶亦有活性；最常見的不良反應為噁心，腹瀉，嘔吐和乏力，且多為1或2級，患者耐受性佳。經FDA批準，LDK378正在進行多項Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。

CH5424802是由中外製葯公司研發的第二代ALK抑製劑之一，在日本進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，最大耐受劑量組共納入46例ALK+且未接受過克唑替尼治療的NSCLC患者，其中43例獲得客觀緩解（2例為CR，41例為PR），客觀緩解率93.5%，CI 82%~98.6%。12/46（26%）患者發生3級以上不良反應，包括中性粒細胞減少和血液肌酸激酶含量升高。

AP26113是由阿瑞雅德製藥公司研發的新型小分子靶向藥物，為ALK和EGFR雙靶點抑製劑，同樣在早期研究中顯示出針對ALK+NSCLC患者較好的療效，客觀有效率高達73%，無論之前是否接受過克唑替尼治療。綜上，第二代ALK抑製劑對於仍依賴於ALK信號通路作為驅動基因的腫瘤也許是最佳的選擇。

2.合理的聯合治療或化療?由於尚存在信號旁路激活所導致的耐葯，同時應用ALK抑製劑和其他信號傳導通路，有可能改善臨床療效。具有前景的策略包括：ALK抑製劑聯合熱休克蛋白90（HSP 90）抑製劑/MEK抑製劑/mTOR抑製劑/EGFR抑製劑。

其中一個有前景的治療策略是利用Ganetespib藥物阻斷分子伴侶熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）。在體外細胞系研究中發現Ganetespib對ALK+的未經過克唑替尼處理或對克唑替尼耐葯的細胞系均有活性。搜索 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。HSP 90抑製劑能夠促進腫瘤信號通路蛋白的降解，例如ALK（涉及腫瘤細胞的增殖和存活），為克唑替尼耐葯但未發生二次突變患者的患者提供了一種可能的治療策略。一系列聯合HSP90抑製劑與選擇性ALK抑製劑的臨床研究正在進行中（NCT 01712217和NCT01579994）。

對於ALK+NSCLC，何種化療藥物是最佳的選擇，已有多項研究報導，結果顯示克唑替尼對ALK+肺癌的ORR可高達65.7%（n=172），而培美曲塞方案化療ORR僅為29.3%（n=99），多西他賽方案療效最差，ORR僅為6.9%（n=72）。含培美曲塞的方案顯示出對ALK+肺癌的較好活性，當對克唑替尼耐葯的患者不能參加其他臨床研究時，培美曲塞亦可作為合理的選擇之一。

在EGFR突變陽性NSCLC患者對EGFR TKI耐葯後的相關研究發現，立即停止EGFR TKI治療可導致腫瘤出現「暴發性進展」或稱之為「閃耀」現象，可能的原因是停止EGFR TKI治療後，對EGFR TKI敏感的快速生長細胞再次增殖，導致腫瘤暴發性生長。與之相似，對克唑替尼敏感的ALK+NSCLC亦可能出現相似的過程。

因此，當該類患者出現對克唑替尼獲得性耐葯時，在全身化療同時是否需要繼續克唑替尼治療，尚無確切答案，通過一些前瞻性臨床研究有助於回答這一問題。正在設計的SWOG1300研究即是針對ALK+患者出現克唑替尼耐葯後隨機分配至培美曲塞單葯或培美曲塞與克唑替尼聯合治療組。值得關注的是，在這項研究中，如果單葯培美曲塞治療失敗後，將允許患者再次接受克唑替尼治療。

基於此研究，亦能回答「在具有明確腫瘤驅動基因的患者出現獲得性耐葯後，兩種不同的治療模式孰優孰劣（繼續原小分子靶向藥物聯合全身化療vs先全身化療，待疾病再次進展後重新「挑戰」小分子靶向藥物——rechallenge）」這一問題。研究結果對臨床實踐具有重要的指導意義，我們將拭目以待。

3.不同耐葯模式的治療策略?當具有驅動基因的NSCLC接受靶向藥物治療出現疾病進展時，應根據不同的情況制定後續的治療策略。對於靶向藥物治療出現獲得性耐葯的這部分病人，一個重要的觀點是認為這種耐葯往往不完全，因此當疾病進展時，仍有部分腫瘤細胞能夠繼續被靶向藥物所抑製。

在更改治療方式之前，區分出僅可檢測的疾病進展與臨床顯著進展非常重要。這是由於某些患者雖然出現了局部的、無癥狀性進展，但與接受靶向治療之前相比，腫瘤負荷仍能有較好的控制。還有些病人發現疾病進展後停用TKI，搜索 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。出現了疾病暴發性進展。這時予患者同一種TKI或作用於同一靶點的不同種TKI，疾病可再次獲得良好控制。該現象說明TKI仍能抑製對其敏感的腫瘤細胞亞群。因此，區分不同的耐葯模式對後續治療至關重要。

疾病進展僅出現於局限的一個或幾個病灶時，利用局部治療手段（如放療、手術或射頻消融治療）同時繼續克唑替尼似乎是更佳的選擇。其中最具有代表性的範例即是局部腦轉移的進展。患者往往除腦部病灶外，全身病灶均控制尚可，而腦轉移灶進展可能是由於血腦屏障的存在，導致腦脊液中TKI藥物濃度較低所致。如疾病僅僅是緩慢或非常小的進展，建議繼續目前的治療，並密切隨訪。

如疾病出現迅速廣泛進展時，說明TKI已經不能抑製腫瘤生長，建議停用靶向藥物治療。對於此類病人，再次活檢可能會發現組織學改變或新的突變，有助於據此來選擇有效的藥物。

腫瘤驅動基因的發現及相應靶向藥物的應用，極大地改善了患者的預後。然而，腫瘤細胞之固有特點必將使得治療之路漫漫且修遠，吾輩仍需上下求索！

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