肺癌八大基因靶向葯匯總

靶向治療是肺癌治療史上最重要的進步之一，它將部分肺癌患者從毒副作用較大的放化療中解脫出來。我們知道，腫瘤細胞的無限增殖是惡性腫瘤最主要的破壞力，而靶向治療就是巧妙地尋找到導致腫瘤無限增殖的發動機即突變的基因，通過靶向藥物破壞這些特異的發動源從而很好地控制腫瘤生長。

因此，具有這些特定基因突變的患者每日進行口服藥物的治療就能一定程度上達到腫瘤控制，毒副作用很小。而目前除了EGFRALK這兩個經典的突變基因外，還發現了很多較好的驅動基因及相關的靶向藥物，今天小編就為大家總結一二。

中國肺癌患者的基因突變

一

EGFR突變

1、第一代EGFR抑製劑

適應靶點為EGFR19Del及21外顯子L858R突變，主要藥物有以下三個，均為可逆結合。

IPASS研究是一項比較吉非替尼和含鉑化療的臨床試驗，此研究首次證明EGFR突變狀態是對吉非替尼療效的強預測因子，奠定了肺癌靶向治療的基石。

隨後的First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJSG002、OPTIMAL和EURTAC相繼證實，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKIs療效顯著優於傳統化療，一線治療的中位PFS達9-13個月，ORR為60%-85%，且不良反應及生活品質要顯著優於化療。ICOGEN研究中，國產TKI凱美納與吉非替尼頭對頭比較中，兩者療效相當。

入腦效果而言，CTONG0803研究結果證實厄洛替尼治療NSCLC腦轉移的PFS為10.1個月，總體ORR為56.3%，治療腦轉移的效果在三者中首屈一指。

2、第二代EGFR抑製劑

靶點為EGFR（包括19Del、L858R常見突變及罕見突變）、HER2及HER4，為不可逆結合。

基於LUX-LING 系列試驗，阿法替尼獲批以下適應症，具體見下表。

在Archer 1050研究中，達克替尼vs吉非替尼一線治療EGFR+的NSCLC患者，兩者PFS為14.7m vs 9.2m，OS為達克替尼34.1m vs 吉非替尼26.8m。

另外，部分小研究也證實二代TKI用於治療EGFR不常見突變（G719、S768I、L861I等）也可以獲得一定的療效。

3、第三代EGFR抑製劑

奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）是不可逆的TKI，產家為阿斯利康，目前FDA批準用於以下兩個適應症：

1）治療既往EGFR-TKI耐葯後出現EGFR-T790M突變的轉移性晚期NSCLC患者。（基於AURA試驗）

2）用於一線治療EGFR突變（（外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變）的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。（基於FLAURA試驗）

在AURA3試驗中，奧希替尼用於治療一線EGFR-TKI治療進展後合併T790M突變的NSCLC，相比於化療組，奧希替尼的mPFS延長了6.7m（10.1m vs 4.4m）。在基線合併腦轉移的患者中，兩組的mPFS分別為8.5m和4.2m。

FLAURA試驗中，與一代TKIs相比，總體PFS延長了8.7m（18.9m vs 10.2m），9291的18個月OS率比1代TKIs高了12%（83% vs 71%），兩組的ORR為奧希替尼80% vs 一代TKIs76%。

另外，奧希替尼的入腦效果強。相比於1代葯，FLAURA試驗奧希替尼腦轉移患者的PFS延長了5.6m。

此外，KCSG-LU15-09研究顯示，奧希替尼用於EGFR罕見突變也有一定的療效（ORR為50%，mPFS為9.5m）。

二

ALK重排/融合

1、第一代ALK抑製劑

克唑替尼（Crizotinib）為經典的一代ALK抑製劑，2013年CFDA獲批上市，作用靶點包括ALK、MET及ROS-1。PROFILE 1014研究證實，克唑替尼一線治療的中位PFS優於化療（10.9m vs 7.0m），ORR顯著提高（74% vs 45%）。

2、第二代ALK抑製劑

艾樂替尼、色瑞替尼和布加替尼已被FDA批準用於晚期ALK陽性NSCLC克唑替尼耐葯後的二線治療。基於ALEX研究的艾樂替尼一線治療中位PFS達到25個月，NCCN指南推薦一線治療ALK突變的NSCLC患者。

其中在二線用藥時，布加替尼的數據最佳。

在腦轉移控制上，艾樂替尼的療效最佳。

3、第三代ALK抑製劑

Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開發的一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑製劑，其對ALK已知的耐葯突變均具有很強的抑製作用，因而被譽為第3代ALK抑製劑。Lorlatinib的III期臨床試驗CROWN研究於2017年初開始招募患者，目前處於臨床招募階段。

2017年10月17日，在WCLC2017大會上公布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗完整數據（見下表）。表中可見，勞拉替尼不僅對ALK突變有很好的療效，顱內ORR也非常可觀。

三

HER2突變

HER2（ERBB2）突變是肺癌的驅動突變基因之一，以外顯子20的插入突變(A775_G776insYVMA)最為常見。流行病學上主要發生在不吸煙的年輕患者中。針對此類突變目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現行NCCN指南中，對於HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。

治療方案一：阿法替尼及曲妥珠單抗

2013年JCO的一項混合型臨床試驗，在試驗中，針對經既往化療失敗的HER2突變患者採用各種HER2的靶向藥物治療。其中只有基於曲妥珠單抗的化療（DCR 93%）及阿法替尼治療(DCR100%)的患者出現了療效。

治療方案二：T-DM1

T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一種新型抗體藥物，由曲妥珠單抗和小分子微管抑製劑DM1偶聯而成，產生協同抗癌作用。最先應用於HER2+的乳腺癌，在赫賽汀為基礎的治療失敗後國外將T-DM1作為二線首選，但是該葯在國內尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大會中報導了該藥用在HER2蛋白擴增（IHC 3+）或HER2突變的兩個臨床試驗的陽性結果。其中採用T-DM1治療HER2突變的非小細胞肺癌試驗中，有效率ORR為44%，PFS為4個月。

治療方案三：波奇替尼

波奇替尼是近幾年新起的針對EGFR與HER220外顯子插入突變的良藥。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治療EGFR 20外顯子突變的肺癌患者，有效率可達到73%。

而在近期的NATURE medicine上研究者從機制到實踐系統闡述了EGFR 及HER2 20插入突變的用藥影響及藥物選擇。20插入性突變會使本來TKI藥物結合的口袋鎖緊，使藥物與靶點結合力下降。而波奇替尼及阿法替尼則可以表現出良好的結合性，且在EGFR部分突變如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表現出更強的結合力。

四

BRAF突變

常見於吸煙者或有吸煙史患者，女性。主要發現於腺癌人群，其他組織學類型少見報導，其中BRAF V600E 突變佔所有BRAF突變50%。

FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是63%，疾病控制率DCR為75%，PFS為9.7個月。除此，達拉菲尼、威羅非尼單葯都用於BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單葯治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達拉菲尼單葯治療有效率ORR是33%，DCR是56%。

目前，國內未上市以上兩個葯，只有威羅菲尼。在一項研究中，威羅菲尼治療BRAF V600E突變的ORR為42%。

五

MET擴增

MET基因異常共有三種異常形式：MET 14外顯子跳躍性突變、MET擴增及MET蛋白過表達。下表為MET基因突變的靶向葯及療效。

克唑替尼治療MET突變：ORR為44%

克唑替尼（Crizotinib）是一種針對間變淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI）。2016ASCO大會報告了RROFILE 1001研究結果，在伴有MET基因14外顯子變異的肺癌中，克唑替尼具有臨床意義的抗腫瘤活性，總體有效率為44%，50%呈現疾病穩定，疾病控制率100%！

卡博替尼

卡博替尼是一種口服的多靶點的小分子酪氨酸激酶抑製劑，可以抑製RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一項II期臨床試驗中，卡博替尼聯合厄洛替尼治療TKI靶向治療後疾病進展的EGFR陽性的晚期NSCLC患者，疾病控制率為DCR67.6%。

沃利替尼

沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開發的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑製劑。在乳頭狀腎細胞癌及EGFR+的非小細胞肺癌中與EGFR TKI合用，均有積極數據，前景值得期待。

因此由上海胸科醫院陸舜教授領銜的沃利替尼治療MET14突變肺癌的試驗已在開展中，我司平台目前也正在火熱招募患者中，有需求的患者朋友可速速報名免費參加用藥。

Capmatinib

Capmatinib是一種實驗性、口服、選擇性MET抑製劑，由諾華於2009年從Incyte公司授權獲得。2016年ASCO大會上吳一龍教授報導了NCT01610336試驗的 I 期臨床結果，採用Capmatinib 400mg bid聯合吉非替尼 250mg qd治療EGFR突變的cMET+的NSCLC患者，有效率ORR為31%，疾病控制率DCR為81%。

Tepotinib

Tepotinib是製藥巨頭默克開發的口服MET抑製劑，2018ASCO上Tepotinib公布的數據也非常積極。並且其臨床設計也非常前衛。在組織檢測的同時，設立了一組液體活檢臨床實驗臂。在組織檢測組，26個患者有11個應答，ORR為42.3%。液體活檢組，16個患者中，9個應答，ORR 達到56.3%。組織檢測與液體活檢均為陽性的患者比例為77%，在這28名患者中，12名應答，應答率為42.9%。

Onartuzumab

Onartuzumab由基因泰克(Roche子公司)研發，於2011年由Roche授權於日本中外製葯株式會社用於NSCLC的研發。一項試驗結果表明，MET高表達的肺癌患者接受Onartuzumab聯合厄洛替尼治療後，OS為12.6個月，PFS為2.9個月。

rilotumumab

一項研究，45名其他治療失敗的晚期肺癌患者，2人有EGFR突變，33人明確是EGFR野生型，8人有KRAS突變。接受rilotumumab聯合特羅凱治療，疾病控制率為60%，中位生存期為6.6個月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期為7.0個月。

六

ROS1重排/融合

出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌裡也發現ROS1重排的突變。下面給大家一一介紹針對ROS1的靶向藥物。

克唑替尼治療ROS1：ORR為72%

基於2014年新英格蘭雜誌（N Engl J Med 2014;371:1963-71.）公布的Ⅰ期臨床研究（PROFILE1001）結果， PROFILE 1001 ROS1隊列研究入組ROS1突變陽性患者 50人，結果客觀緩解率（ORR ）為72%，中位PFS為19.2個月（Shaw, N Engl J Med 2014）。2016年3月，僅僅基於這50例患者的數據，FDA批準克唑替尼用於治療ROS1陽性的轉移性NSCLC。

色瑞替尼治療ROS1：ORR為62%

色瑞替尼是諾華製藥研發上市的一款針對ALK的肺癌靶向藥物，已經於2014年獲得FDA批準上市，其靶點也包括ROS1、IGF-1R等。2017年5月份，JCO發布了色瑞替尼針對ROS1融合患者的二期臨床數據，該試驗共納入32位初診的ROS1融合的非小細胞肺癌患者，包括8位有腦轉移的患者。有效率鋼彈62%。值得一提的是，對於有腦轉移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率達到63%。

勞拉替尼治療ROS1融合：ORR為62%

Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開發的一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑製劑，其對ALK已知的耐葯突變均具有很強的抑製作用，因而被譽為第3代ALK抑製劑。

2018 WCLC報導了Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究結果。未接受克唑替尼治療的ROS1+患者，接受勞拉替尼治療後，ORR為61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS為21個月。

ROS1 D2033N突變：卡博替尼克服克唑耐葯

ROS1作為肺癌常見的驅動基因，克唑替尼獲批用於此類患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點，且在克唑替尼耐葯後，即ROS1發生繼發耐葯突變的情況下，如ROS1基因的 D2033N 突變及 G2032R突變，位於ATP結合區可以影響藥物療效，而更換卡博替尼後可以很好地逆轉耐葯。

Entrectinib治療ROS1融合：ORR為78%

Entrectinib (RXDX-101)是一款在研、具有中樞神經系統（CNS）活性的選擇性小分子酪氨酸激酶抑製劑，針對TRK家族的酪氨酸激酶受體和ROS1蛋白，是針對ROS1的「新秀」。STARTRK-2研究結果顯示，Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或轉移性NSCLC患者ORR為78%。

TPX0005治療ROS1融合

TPX-0005是針對ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑製劑。作為一種針對野生和突變型ALK、ROS1和TRK家族激酶的強力抑製劑，TPX-0005特別具有解決臨床上重要的單個突變和複合突變的潛力，下圖所示。

七

RET重排/融合

NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用於RET陽性的NSCLC患者。最近報導的RET抑製劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！

凡德他尼治療RET融合：ORR為53%

凡德他尼 (vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點酪酸激酶抑製劑(TKI),可同時作用於腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑製其他的酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

在日本進行的一項多中心的2期臨床試驗（LURET），納入符合條件的17例RET融合的患者，31％為CCDC6-RET陽性，53％為KIF5B-RET融合，16％未知的RET狀態。患者每天連續口服凡德他尼300 mg（每天一次）。客觀緩解率ORR為53%。

卡博替尼治療RET融合：ORR為38%

樂伐替尼治療RET融合：ORR為16%

樂伐替尼是一種受體酪氨酸激酶抑製劑，具有新穎的結合模式，主要靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

2016年ESMO年會公布了樂伐替尼對RET融合的非小肺癌的臨床數據，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治療，4名患者的腫瘤縮小，有效率16%;不過15名患者的腫瘤穩定不進展，控制率76%。

LOXO-292治療RET融合：ORR為82%

LOXO-292是Loxo Oncology公司開發的口服特異性RET抑製劑。2018ASCO報導LOXO-292在不考慮RET融合對象的情況下，顯示出了較高的ORR。對於KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以實現81%的客觀應答（腫瘤縮小30%以上），對於非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR為82%。

BLU-667治療RET融合：ORR為50%

BLU-667是美國Buleprint研發的小分子RET抑製劑。AACR2018公布的數據顯示，19例之前接受過不同方案治療的RET基因融合患者接受BLU-667治療，中位治療時間3.9個月（0.4~11.4個月），有14例患者的臨床數據可評價，其中完全緩解0例，部分緩解7例，疾病穩定5例，疾病進展2例，ORR為50%。

RXDX-105治療非RET融合：ORR為75%

RXDX-105是Ignyta公司開發的強力RET抑製劑，2017ESMO大會報導了一項試驗， 13例KIF5B-RET融合患者的客觀有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客觀有效率是75%。顯而易見，RXDX-105不具備覆蓋KIF5B-RET基因融合的潛力。

八

KRAS突變

眾多研究顯示，KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。目前並沒有治療KRAS基因突變的靶向，各大公司的研究重點也都集中在KRAS的下遊通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。

曲美替尼（Trametinib）

二期臨床試驗（NCT01362296）共納入129例KRAS突變晚期NSCLC，按2:1的比例隨機分配進入曲美替尼組（口服2mg每天一次）或多西他賽組。曲美替尼組和多西他賽組的總有效率和中位無進展生存期沒有差異（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼組的中位總生存期為8個月，多西他賽組的中位總生存期仍不成熟。

Abemaciclib

研究也發現，KRAS基因和細胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）有合成致死效應，所以攜載有針對CDK4siRNA的混合膠束顆粒對小鼠進行治療，顯示有顯著抑製腫瘤生長的效果。