前期小番健康已有科普，B肝病毒作為肝炎病毒中唯一的DNA病毒，其余均為RNA病毒，可以通過免疫無力在人類中建立持續性和慢性感染。雖然，由於預防性B肝疫苗以及在較小程度上，藥品研發使用的抗病毒藥物可以降低慢性感染者的病毒載量，導致HBV感染發生率下降，但這些療法主要指2大類，干擾素和核苷逆轉錄酶抑製劑也存在不足。
B肝新藥開發，先認識HBV結構，全球藥物現狀簡要描述
直接作用於B肝病毒複製的抗病毒劑和免疫調節劑。免疫調節劑，指干擾素療法；核苷逆轉錄酶抑製劑，可以顯著抑製B肝病毒複製，但需要長期維持治療的核苷或者核苷（酸）類似物。目前，全球科學家正在積極研究新型化合物，以實現血清B肝表面抗原消除目標，即功能性治愈。這種血清狀態和停藥後更高緩解率（無病毒反彈）相關，並且肝硬化和肝細胞癌發生率較低。
B肝藥物研發，從認識B肝病毒（HBV）開始
HBV病毒是雙鏈DNA病毒，是嗜肝病毒科家族成員。慢性HBV感染是引起肝細胞癌（HCC）的主要原因。B肝病毒體，也稱為Dane粒子，它屬於一種直徑約為42nm的球形粒子。它由一個二十面體的核衣殼與一個包膜組成，這個包膜由3種HBV表面蛋白和來自宿主細胞的脂質組成。HBV表面蛋白被稱為大、中和小S蛋白。
其中，大的S蛋白包含preS1區域，這個區域參與B肝病毒進入宿主細胞的進入過程。preS1區與宿主蛋白牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）結合。所以，當用NTCP轉染肝細胞衍生細胞系HepG2和Huh-7等細胞時，它們對HBV易感。核衣殼，是由與病毒編碼的聚合酶和病毒DNA基因組複合的HBV核心蛋白所組成。在HBV感染期間，HBV包膜首先是和宿主質膜融合，隨後核衣殼被釋放到宿主細胞質中，並且被遞送到核孔。
通過核孔進入到細胞核以後，病毒基因組會被轉換成為共價閉合環狀DNA，也就是cccDNA分子。這個cccDNA編碼4個重疊的開放閱讀框，它們產生的蛋白包括大、中、小S蛋白、HBV核心蛋白、聚合酶以及HBx蛋白。以往研究主要發現，HBx蛋白和肝癌發生有關。目前，慢性B肝已獲批的優選抗病毒藥物中，抑製HBV聚合酶的核苷（酸）類似物（NAs），如富馬酸替諾福韋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）。
這兩種都具有對耐藥性很高的遺傳障礙，抗病毒作用在以往III期臨床研究和IIII期臨床都經過科學界反覆論證。但是，由於B肝病毒cccDNA中間體的高度穩定性，預示它們無法治愈HBV，主要是因為NAs並沒有直接針對cccDNA。當然，在免疫調節劑中的聚乙二醇干擾素α2a（pegIFNα2a），將NAs聯合pegIFNα2a可以提高協同作用，如TDF+pegIFNα2a，但以往研究表明，許多受試者不耐受pegIFNα2a。
B肝新藥開發，重在對HBV生命周期的深入了解，這是獲取新療法的關鍵。尤其是直接根除肝內cccDNA，從而清除持續性HBV感染的新療法。目前，全球針對這一目標已有一定進展，包括了解B肝病毒如何進入宿主細胞、針對cccDNA形成和HBV衣殼組裝方式。對這些機制的深入了解，可以導致更多不同方向針對HBV新藥物。例如，病毒進入抑製劑（代表研究藥物Myrcludex B）、B肝病毒衣殼裝配抑製劑、cccDNA抑製劑和增強宿主免疫反應藥物等。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室