循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cell, CTC）是指進入到血液循環中的腫瘤細胞。部分CTC可以逃離機體免疫識別或藥物治療，在體內尋找合適的微環境，形成「種子」在遠端組織器官或原發組織種植生長，造成腫瘤的轉移或複發。在臨床上，儘早發現血液中的CTC，對於患者預後判斷、療效評價和個體化治療都有著重要的指導作用。近年，CTC在全球臨床應用中獲得長足的進步和發展。
液體活檢CTC捷報頻傳：
?? 2018年 美國AJCC指南（第八版）
2018年1月1日在全球啟用的AJCC第八版癌症分期系統中，除保留cM0(i+)分期外，更進一步明確了CTC檢測的臨床價值。最新指南將CTC列為繼ER/PR、HER2、Ki67和腫瘤組織學分級四項生物學指標之後的又一項乳腺癌預後評估工具，認為乳腺癌外周血中存在CTC提示預後不良。
??《Journal of Clinical Oncology》——轉移性去勢抵抗性攝護腺癌[1]
美國FDA與紀念斯隆—凱特琳癌症中心展開的一項聯合研究（5項III期臨床試驗，共計6,081例患者），發現CTC可以作為轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者用藥早期療效評估的指標。（詳見CTC要火!!!---美國FDA完成多達6000例的Ⅲ期臨床試驗，確認CTC的療效評估價值）
??《JAMA Oncology》——乳腺癌[2]
多中心的研究人員對隨機對照研究E5103聯合展開二次分析（雙盲III期臨床試驗，共計4,994例患者），發現CTC可以為乳腺癌患者晚期臨床複發風險提供可靠的預後資訊。（詳見又一實錘！！！——5000例臨床！JAMA發布液體活檢新裡程碑：CTC陽性作為預測乳腺癌晚期複發的風險指標）
現狀和問題
全球乳腺癌發病率自20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢。據國家癌症中心，2018年全國最新乳腺癌報告數據顯示：我國女性乳腺癌發病和死亡分別位居我國女性惡性腫瘤發病和死亡的第1位和第5位。乳腺癌已成為當前社會的重大公共衛生問題。放射治療（簡稱放療）是乳腺癌患者常用的治療方式。放療就是通過放射性物理療法，通常採用發生性同位素或者直接加速器產生高能粒子流，但是由於放射劑量控制和範圍的問題，常常造成同時也殺死了正常細胞，產生一系列的副作用，如放射性損傷，噁心嘔吐等。因此，更早更準確地評估臨床療效有助於臨床治療方案的選擇和更換，是戰勝乳腺癌的重要武器！
最新研究進展
近期，腫瘤領域權威期刊《JAMA Oncology》發布了一項最新研究。研究結果顯示，CTC的狀態可用於精準的預測早期乳腺癌特別是保乳手術治療患者的放療療效[3]。
研究從國家癌症資料庫（National Cancer Database，NCDB）納入1697例以及3期多中心SUCCESS臨床實驗的乳腺癌患者1516例（pT1-pT2期和pN0-pN1期且CTC狀態已知），共計3,213例。通過多變數參數加速失效時間模型來評估CTC狀態與放療（RT）與否和生存率之間的關係。本研究歷時14年，NCDB收集數據的時間為2004年1月1日至2014年12月31日；SUCCESS試驗收集數據的時間為2005年9月1日至2013年9月30日，數據分析完成時間為2016年11月1日至2017年12月17日。
研究中發現：
1. NCDB組
CTC狀態與放療與否和4年總生存（OS：Overall Survival）之間的關係為：
1) CTC陽性（≥1 CTC）：放療組（94.9%）vs. 非放療組（88%）；
2) CTC陰性（0 CTC）：放療組（93.9%）vs. 非放療組（93.4%）。
研究數據表明，在CTC陽性的患者中，放療組的OS顯著優於未放療組（TR，2.04，95%；p＜0.001），而在CTC陰性的患者中，放療與否與OS無顯著相關性（TR，0.80，95%；p=0.33）（圖1）。
圖1 NCDB組CTC不同狀態下，放療和總生存（OS）的相關性
2. SUCCESS組
CTC狀態與放療與否和5年無病生存（DFS：Disease-Free Survival）之間的關係為：
1) CTC陽性（≥1 CTC）：放療組（88.0%）vs. 非放療組（75.2%）；
2) CTC陰性（0 CTC）：放療組（92.3%）vs. 非放療組（88.3%）。
研究數據表明，CTC陽性且接受放療的患者不僅DFS（TR，3.03；p＜0.001），同時LRFS（TR，2.73；p＜0.001）和OS（TR，1.83；p=0.003）均顯著優於未放療組。而CTC陰性患者是否接受放療與DFS，LRFS和OS均無顯著相關性。同時發現，CTC陰性患者的DFS（TR，2.18；p＜0.001），LRFS（TR，2.12； p=0.008）和OS（TR，1.97；p=0.007）較CTC陽性患者顯著延長。接受放療患者的DFS（TR，2.89； p＜0.001），LRFS（TR，4.35； p＜0.001）和OS（TR，1.95； p＜0.001）也顯著延長（圖2）。
圖2 SUCESS組CTC不同狀態下，放療和總生存（OS）
的相關性
3. 合併研究組（乳房保留組vs乳房切除術組）
對NCDB和SUCCESS的綜合分析中，發現將患者分為接受乳房保留手術和接受了乳房切除術兩組，能得到一些有趣的結論。
接受乳房保留手術的患者，CTC狀態與放療與否和總生存（OS：Overall Survival）之間的關係為：
1) CTC陽性（≥1 CTC）：放療組（93.6%）vs. 非放療組（73.3%）；
2) CTC陰性（0 CTC）：放療組（95.5%）vs. 非放療組（92.7%）。
研究數據表明，CTC陽性組接受放療的患者將獲得更長的OS（TR，4.37；p＜0.001）。而在CTC陰性組則未見此差異（TR，0.87；p=0.77）。
接受了乳房切除術的患者，無論CTC陽性還是CTC陰性，放療與否與OS均無顯著相關性。（圖3）
圖3 乳房保留組和乳房切除術組CTC不同狀態下，放療和總生存（OS）的相關性
總結
CTC在攝護腺癌的療效評估作用已被驗證（CTC要火!!!---美國FDA完成多達6000例的Ⅲ期臨床試驗，確認CTC的療效評估價值），臨床研究人員一直在進一步探索其它應用領域。本研究共分析3,213例NCDB和SUCCESS大樣本量乳腺癌患者數據發現，放療對於CTC陽性患者的療效優於CTC陰性患者，而對於CTC陰性的患者來說放療與否療效相差不大。這個現象也出現接受乳房保留手術的患者組中，而對於接受了乳房切除術的患者，無論CTC陽性還是CTC陰性，放療與否療效無明顯差異。
本研究首次在III期臨床上驗證，CTC狀態可以作為早期乳腺癌患者是否能夠在化療上獲益的標誌物。同時，這項研究也首次確認了，CTC狀態可以用來預測早期乳腺癌的局部治療反應。將CTC的檢測應用於個性化的判斷患者的複發風險，這將更好的為「精準醫療」服務，在保證高風險患者療效的前提下，降低低風險患者的治療副作用。
參考文獻
[1] Heller G, McCormack R, Kheoh T, et al. Circulating Tumor Cell Number as a Response Measure of Prolonged Survival for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Comparison with Prostate-Specific Antigen across Five Randomized Phase III Clinical Trials [J]. Journal of Clinical Oncology, 2018.
[2] Sparano J, O』Neill A, Alpaugh, Association of Circulating Tumor Cells With Late Recurrence of Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial [J] JAMA Oncology, 2018.
[3] Goodman CR, Seagle BL, Friedl TWP, et al. Association of Circulating Tumor Cell Status With Benefit of Radiotherapy and Survival in Early-Stage Breast Cancer [J]. JAMA Oncology, 2018.
附註：
OS（Overall Survival）：總生存期
LRFS（Local Recurrence-Free Survival）：無局部/區域複發生存率
DFS（Disease-Free Survival）：無病生存期
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