「二甲雙胍」聯合 TKI 可治療肺癌？看看 JAMA 子刊怎麼說！

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內分泌+靶向成為激素受體

陽性乳腺癌最佳治療方案

雖然國際指南推薦激素受體陽性、HER2 陰性絕經後轉移性乳腺癌患者行內分泌±靶向治療，但一線或/和二線化療和內分泌治療孰優孰劣鮮有頭對頭比較。Lancet Oncol 於 9 月 4 日發表一項網路 meta 分析，旨在回答這一問題 [1]。分析結果表明，CDK4/6 抑製劑+激素治療方案的 PFS 最好。數據支持指南在激素受體陽性、HER2 陰性轉移性乳腺癌患者中使用激素+靶向治療的推薦。研究詳情將所有研究化療和內分泌治療±靶向治療一線或二線治療絕經後女性的隨機 2 期或 3 期研究匯總行系統評價和網路 meta 分析。所有治療和阿那曲唑或呱柏西利+來曲唑對比。計算 PFS 的 HR（首要終點）和 ORR 的 OR（次要終點）。納入 140 項研究，50029 名患者。呱柏西利+來曲唑（HR 0.42），瑞柏西利+來曲唑（0.43），abemaciclib+阿那曲唑或來曲唑（0.42），呱柏西利+氟維司群（0.37），瑞柏西利+氟維司群（0.48），abemaciclib+氟維司群（0.44），依維莫司+依西美坦（0.42），以及在 PIK3CA 突變患者，alpelisib+氟維司群（0.39），和一些包括含蒽環和紫杉類化療為基礎的方案，和阿那曲唑單葯相比，具有更好的 PFS。所有化療或內分泌治療方案中，呱柏西利+來曲唑的 PFS 最優。紫杉醇+貝伐珠單抗是唯一 ORR 顯著優於呱柏西利+來曲唑的方案（OR 8.95）。沒有化療±靶向治療方案 PFS 顯著優於 CDK4/6 抑製劑+激素治療。

二甲雙胍聯合 TKI

可治療肺癌？

近來發現「神葯」二甲雙胍也具有抗腫瘤活性，回顧性研究表明它可以改善包括肺癌在內的多種腫瘤結局。此外，二甲雙胍可能和 EGFR-TKI 具有協同作用。9 月 5 日，JAMA Oncol 發表了一項二甲雙胍+EGFR-TKI 治療 EGFR 突變肺腺癌的 2 期研究 [2]。研究證實二甲雙胍加入標準 EGFR-TKI 治療可以改善 PFS。這是第一個二甲雙胍聯合 TKI 的前瞻性臨床研究，值得進行 3 期隨機試驗來確定二甲雙胍的地位。研究詳情139 名 IIIB-IV 期具有活化 EGFR 突變的肺腺癌患者，隨機接受 TKIs（標準劑量的厄洛替尼，阿法替尼或吉非替尼）+二甲雙胍 500 mg Bid（n = 69）或 TKIs 單葯（n = 70）治療。首要終點是 PFS；次要終點包括 ORR，DCR，OS 和安全性。聯合組的中位 PFS 顯著延長，兩組分別是 13.1 個月和 9.9 個月（HR 0.60；P = 0.03）。聯合組的中位 OS 也更長，兩組分別是 31.7 個月和 17.5 個月（P = 0.02）。

納武單抗在

宮頸/陰道/外陰癌中初顯療效

CheckMate 358 是一項評估納武單抗在病毒相關腫瘤中作用的 I/II 期研究。JCO 於 9 月 5 日刊登了該研究中複發轉移性宮頸癌、陰道癌和外陰癌患者的數據 [3]。納武單抗在複發轉移性宮頸癌和陰道或外陰癌患者中療效良好，且沒有釋放新的安全性信號，值得進一步研究。研究詳情入組 HPV 狀態未知的患者，但不允許 HPV 陰性患者入組。患者接受納武單抗 240 mg Q2W 治療。首要終點是 ORR；次要終點是 DoR，PFS 和 OS；探索終點是安全性和患者彙報結局。24 名患者入組（宮頸，n = 19；陰道/外陰，n = 5）。大多數患者接受過前線全身治療。宮頸癌患者的 ORR 是 26.3%，陰道/外陰癌患者的 ORR 是 20.0%。中位隨訪 19.2 個月，5 名反應的宮頸癌患者中位 DoR 未達到，陰道/外陰癌患者的 DoR 是 5.0 個月。宮頸癌患者的中位 OS 是 21.9 個月。任何級別治療相關不良事件發生率是 63.2%，沒有治療相關死亡。宮頸癌隊列中，患者彙報結局和生活質量穩定。

洛莫司汀-替莫唑胺

損害認知功能不顯著

CeTeG/NOA-09 研究表明和標準替莫唑胺單葯相比，洛莫司汀-替莫唑胺聯合治療 MGMT 啟動子甲基化膠質母細胞瘤可顯著延長 OS。Lancet Oncol 於 9 月 2 日發表了研究中洛莫司汀-替莫唑胺對於健康相關生活質量（HRQOL）和神經認知功能影響的部分 [4]。洛莫司汀-替莫唑胺聯合治療不僅具有生存優勢，而沒有臨床相關的 HRQOL 和神經認知功能改變，表明初治的 MGMT 啟動子甲基化神經母細胞瘤患者具有長期的凈臨床獲益，支持聯合方案在此類患者中的使用。研究詳情129 名初治的 MGMT 甲基化膠質母細胞瘤患者，接受標準放療（60 Gy）之後隨機（1:1）接受 6 周期 6 周口服洛莫司汀（100 mg/m2 d1）+替莫唑胺（100-200 mg/m2 d2-6，n = 66）或標準替莫唑胺（放療期間 75 mg/m2+6 周期 4 周替莫唑胺 150-200 mg/m2 d1-5，n = 63）治療。首要終點是 OS。次要終點中，HRQOL 由 EORTC 和 BN20 評估，神經認知功能由 MMSE 和 NOA-07 評估。洛莫司汀-替莫唑胺組 HRQOL 沒有顯著損害。替莫唑胺單葯組的 MMSE 更好但是並沒有顯著的臨床相關性。兩組的神經認知檢測沒有顯著差異。

索拉非尼+多柔比星

治療肝癌失敗

之前 II 期研究表明多柔比星+索拉非尼可以顯著改善進展期肝細胞癌的 OS。9 月 5 日，JAMA Oncol 發表了評估多柔比星+索拉非尼治療肝細胞癌的 III 期研究 CALGB 80802 結果 [5]。多柔比星加入索拉非尼未能改善肝癌患者的 OS 或 PFS，不推薦此方案用於肝癌患者治療。研究詳情入組初治的 Child-Pugh 分級為 A 的肝細胞癌患者，接受多柔比星 60 mg/m2 Q21d+索拉非尼 400 mg Bid 或索拉非尼單葯治療。首要終點 OS；次要終點 PFS。由於中期分析發現越過了無效邊緣，研究入組 356 名患者後提前終止。兩組的中位 OS 分別是 9.3 個月和 9.4 個月（HR 1.05），中位 PFS 分別是 4.0 個月和 3.7 個月（HR 0.93）。3 或 4 級中性粒細胞減少發生率是 36.8% vs 0.6%，血小板減少發生率 17.5% vs 2.4%。推薦閱讀掌握這 7 招，輕鬆應對化療後血小板下降！
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參考文獻1 Giuliano M et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2019 Sep 42 Arrieta O et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019 Sep 5
3 Naumann RW et al. Safety and Efficacy of Nivolumab Monotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical, Vaginal, or Vulvar Carcinoma: Results From the Phase I/II CheckMate 358 Trial. J Clin Oncol 2019 Sep 5
4 Weller J et al. Health-related quality of life and neurocognitive functioning with lomustine–temozolomide versus temozolomide in patients with newly diagnosed, MGMT-methylated glioblastoma (CeTeG/NOA-09): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial
5 Abou-Alfa GK et al. Assessment of Treatment With Sorafenib Plus Doxorubicin vs Sorafenib Alone in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 CALGB 80802 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019 Sep 5