ACC2019丨LDL-C降幅越大，他汀逆轉動脈粥樣硬化斑塊作用越強

包括冠心病、動脈粥樣硬化性卒中和外周血管疾病在內的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），動脈粥樣硬化是其共同的病理基礎。大血管動脈粥樣硬化斑塊的核心成分與膽固醇水準關係密切。循證醫學證據表明，合理的他汀治療可使顱外動脈粥樣硬化斑塊逐漸趨於穩定，延緩斑塊進展，甚至逆轉斑塊。目前尚不清楚中低強度他汀治療是否可以逆轉中國人群的冠狀動脈斑塊進展。有鑒於此，解放軍總醫院陳韻岱教授團隊近期開展了一項單中心研究，入選系列患者，其主要結果在美國心臟病學會（ACC）2019年會上公布。

一. 最新證據：中國人群LDL-C降幅越大，冠狀動脈斑塊逆轉越明顯

該項研究採用冠脈CTA掃描的方法評估冠狀動脈斑塊進展情況，冠狀動脈斑塊體積的評估指標包括斑塊總體積、非鈣化斑塊體積，採用經過驗證的半自動定量斑塊分析軟體得出。

研究者共計入選287例患者，平均年齡59.7歲，男性佔70%。兩次掃描中位間隔21個月。76例（27%）患者在基線時即在服用他汀，112例（39%）患者在基線CTA掃描之後開始他汀治療。多變數分析發現，LDL-C相對降幅越大，斑塊總體積的年逆轉幅度越顯著，二者獨立相關（LDL-C每下降1%，OR=0.948，P<0.001）。

圖1. LDL-C降幅與斑塊總體積年變化情況。

這項研究得出結論，中國人群採用中低強度他汀治療可以實現冠狀動脈斑塊逆轉，使粥樣斑塊明顯消退，對那些基線LDL-C水準較高的患者，以及LDL-C降幅達到25%以上的患者尤其如此。

二. 中度強度他汀降低LDL-C，有效逆轉動脈粥樣斑塊

1. COSMOS研究：日本人群中等強度瑞舒伐他汀治療逆轉冠狀動脈粥樣斑塊

2009年的COSMOS研究在日本人群中探討了中等強度瑞舒伐他汀對穩定性冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的影響。在為期76周的開放研究中，瑞舒伐他汀的起始劑量為2.5 mg/d，使用的最大劑量≤20 mg/d。基線時214例患者進行了IVUS，126例患者在研究結束時也進行了IVUS。

結果顯示，在中等強度瑞舒伐他汀（平均劑量16.9 mg/d）治療76周後，LDL-C中位降低至78.5 mg/dl，降幅達38.6%，HDL-C水準升高19.8%。與此對應的是，60%受試者的動脈粥樣硬化斑塊發生顯著逆轉，斑塊總體積平均縮小5.1%（P<0.0001）（圖2）。

圖2. 一位患者的斑塊消退圖示。左上：基線IVUS橫切面；右上：治療76周後同一個橫切面。下圖：以上血管的冠脈造影圖，箭頭顯示IVUS圖像的對應部位。

該研究說明，中等強度瑞舒伐他汀可以達到逆轉冠心病患者粥樣硬化斑塊的效果，包括那些之前服用其他降脂葯的人群。而且，COSMOS研究所用的劑量更符合亞洲人群對瑞舒伐他汀的代謝特點。

2. REACH研究：中等強度瑞舒伐他汀有效逆轉中國人群頸動脈斑塊

頸動脈作為動脈粥樣硬化的好發部位之一，其位置表淺，易於探查，可作為反映全身動脈粥樣硬化的「窗口」。解放軍總醫院葉平教授團隊2014年發表在《BMC Cardiovascular Disorders》上的REACH研究得出相似的結果。該研究入選無癥狀的頸動脈粥樣硬化患者43例，經磁共振成像證實有頸動脈斑塊，狹窄程度16%~69%，入組前未服用過他汀。所有患者接受5~20 mg/d瑞舒伐他汀治療2年。

圖3. 瑞舒伐他汀2年治療期間LRNC體積、LRNC體積百分比下降。

REACH研究首次在中國人群中通過高解析度MRI觀察了他汀治療對動脈粥樣硬化斑塊的影響。結果表明，中等強度的他汀通過大幅度降低LDL-C，在治療早期即可縮小LRNC，改善斑塊脂質成分，從而發揮穩定斑塊的作用，並且隨著治療時間延長，作用更加顯著。

從以上COSMOS和REACH研究可以看出，中等強度他汀治療通過降低LDL-C，能有效逆轉亞洲人群的動脈粥樣硬化斑塊。更高強度的他汀治療，LDL-C降幅更大，逆轉動脈粥樣硬化斑塊的作用更強，也得到不少證據支持。

三. 高強度他汀降低LDL-C幅度更大，逆轉動脈粥樣斑塊更顯著

1. ASTEROID研究：強化瑞舒伐他汀治療進一步逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊

2006年發表於《美國醫學會雜誌》（JAMA）的ASTEROID研究是一項為期2年的開放性、非對照試驗，507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀40 mg/d治療，並行血管內超聲檢查（IVUS），其中349例在治療2年後複查IVUS。

2年結果顯示，瑞舒伐他汀40 mg/d顯著降低LDL-C水準達53.2%，伴以HDL-C水準升高14.7%。他汀治療使整段目標血管的動脈粥樣硬化斑塊總體積縮小6.8%；在病變最嚴重的10 mm節段，使動脈粥樣硬化斑塊總體積縮小9.1%（圖4）。此外，這種強化他汀治療方案具有良好的耐受性。

該研究首次證實，強化降脂治療可顯著逆轉冠心病患者動脈管壁的脂質斑塊沉積，使冠狀動脈粥樣硬化斑塊發生了不同程度的消退，而且動脈粥樣硬化在各性別、各年齡組中的消退程度具有一致性，即所有接受瑞舒伐他汀治療的各亞組動脈粥樣斑塊均發生了消退。

2. METEOR研究：強化瑞舒伐他汀治療減慢頸動脈粥樣硬化進程

臨床上可用B型超聲測定頸動脈內膜-中層厚度（CIMT），評估頸動脈粥樣硬化病變的程度。既往研究證實，較高的CIMT值提示存在心血管病的危險因素，並且與遠期心腦血管事件相關。

在隨機、雙盲、安慰劑對照的METEOR研究中，984例血脂水準中度升高、低危的亞臨床動脈粥樣硬化受試者接受瑞舒伐他汀40 mg/d或安慰劑治療。在2年治療期間，瑞舒伐他汀組的LDL-C從基線155 mg/dl降低至78 mg/dl，降幅達49%（P<0.001），頸動脈最大CIMT進展速率減慢0.0014 mm/y，安慰劑組則增加0.0131 mm/y，差異顯著（P<0.001）（圖5）。

圖5. 治療前後最大CIMT變化。

METEOR研究表明，對於存在亞臨床動脈粥樣硬化的中年人，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀治療2年可顯著減慢動脈粥樣硬化的進程。

四. 小結

動脈粥樣硬化的發展是一個緩慢的過程，COSMOS和REACH這兩項以亞洲人群為受試者的研究表明，亞洲人群採用中度強度他汀可明顯降低LDL-C水準，伴以動脈粥樣硬化斑塊的穩定甚至逆轉。在採用高強度他汀治療的ASTEROID和METEOR研究中，強化他汀治療可以更大幅度地降低LDL-C，進一步穩定和逆轉斑塊，有效減慢動脈粥樣硬化進程。

瑞舒伐他汀作為一種能大幅降低LDL-C的強效他汀，5 mg/d劑量降低LDL-C的幅度就達到41%，10 mg/d劑量下LDL-C降幅達47%，20 mg/d劑量能使LDL-C下降55%，明顯強於同等劑量下的其他他汀（表1）。LDL-C降幅越大，能使越多患者達到降脂目標，穩定及逆轉動脈粥樣硬化斑塊的作用越強，更有效減少遠期心血管事件，這對防治冠心病等ASCVD具有重要意義。

表1. 不同種類不同劑量的他汀降低LDL-C的幅度