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《科學》:腸道微生物竟然成為肝臟腫瘤發展的幫凶!科學家發現微生物代謝產物特異性調節肝臟腫瘤免疫的機制

隨著腸道微生物研究的崛起,研究人員逐漸確立了它們與多種疾病間的關係,癌症就是其中的「大戶」。大量研究表明,一些腸道微生物可以促進癌症的發生、幫助癌細胞轉移、導致化療耐葯和影響免疫治療的效果,可以說是全方位,多角度。研究涉及的癌種也不局限於腸癌,還包括白血病、胰腺癌和黑色素瘤等等。

這個名單還在持續擴大,在最近的《科學》雜誌上,來自美國國立衛生研究院(NIH)的 Tim Greten 博士的團隊發現,腸道微生物可以通過代謝產物膽汁酸特異性調節肝臟中一種免疫細胞——自然殺傷 T(NKT)細胞的數量,從而調控肝臟腫瘤的生長!他們找到了完整的調控通路,從機制上證實了腸道微生物與肝臟抗癌免疫之間的相互作用 [1]。

Tim Greten 博士

研究人員分別用了三種不同的癌細胞系給小鼠進行皮下注射,形成皮下腫瘤的同時,癌細胞還會自發地轉移到肝臟或者肺中,形成腫瘤。在研究人員使用了「抗生素三連」(萬古黴素 + 新黴素 + 西司他丁)後,奇妙的結果發生了,皮下和肺部的腫瘤都持續生長,但是肝臟中的腫瘤肉眼可見的變少變小了!

左:飲水中不加入抗生素的小鼠(H2O)和加入抗生素小鼠(ABX)的肝臟

右:飲水中不加入抗生素的小鼠(H2O)和加入抗生素小鼠(ABX)肝臟中腫瘤的數量

肝臟為什麼如此特殊?因為腸道與肝臟之間特殊的聯繫方式——「膽汁酸」啊。膽汁酸是消化我們攝取的脂質的關鍵物質,根據來源不同可以分為初級和次級。

初級膽汁酸是在肝臟中以膽固醇為原料合成的,它會隨著膽汁進入腸道中,被腸道微生物「利用」,脫掉一部分結構之後成為次級膽汁酸,少量膽汁酸會隨著糞便排出體外,其餘都會被腸上皮細胞吸收(初級、次級都有),通過門靜脈血液回到肝臟中,以此往複。

實驗表明,抗生素的使用增加了初級膽汁酸的水準,降低了次級膽汁酸的水準。如果直接給有肝臟腫瘤的小鼠餵食初級膽汁酸,也能夠起到和抗生素差不多的效果。初級膽汁酸居然有抵抗肝癌的功效?為什麼呢?

研究人員發現,隨著初級膽汁酸的水準上升,負責招募免疫細胞的趨化因子 CXCL16 的水準也上升了。肝臟中 CXCL16 主要是由肝竇內皮細胞(肝臟細胞的一種,參與與周圍組織的物質交換和免疫反應)產生的,實驗也證實,肝臟腫瘤減少了的小鼠,肝竇內皮細胞的 CXCL16 表達增加。而且 CXCL16 也只在肝臟中增加,同樣有腫瘤侵襲的肺部就沒有這種現象。

CXCL16 需要和免疫細胞表面的受體結合才能發揮作用,這個受體就是趨化因子受體 6(CXCR6),CXCL16 是它唯一的配體。

研究人員發現,在抗生素治療後,肝臟中聚集了很多表達 CXCR6 的 NKT 細胞。這是 T 細胞的一種亞型,從名字也可以看出來,它兼具 T 細胞和自然殺傷(NK)細胞的性質與功能,也是人體必需的免疫細胞。在實驗中,NKT 細胞的增加和聚集出現在腫瘤被消滅之前,而且「消滅」的效果是由 NKT 細胞帶來的,而不是同時存在於肝臟中的其他 T 細胞。

抗生素的使用導致初級膽汁酸增加,次級膽汁酸減少,而腸道微生物是將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸的「轉化者」,這就說明一些參與了轉化過程的腸道微生物被抗生素殺死了。

是誰?是梭菌屬(Clostridium )細菌。將初級膽汁酸轉化為次級需要一種特殊的酶,有這種酶的腸道微生物並不多,梭菌屬其中一類。研究人員使用的三種抗生素中的萬古黴素正好能夠靶向殺死包含梭菌屬細菌在內的革蘭氏陽性菌(革蘭氏染色實驗呈紫色的細菌,陰性菌呈紅色,兩類菌染色的差異取決於細胞壁結構的不同,陰性菌與陽性菌對抗生素的敏感性不同),單獨使用萬古黴素進行實驗也確實大量殺死了梭菌屬細菌,NKT 細胞的數量也和三種抗生素聯合使用時差不多。

過去的研究發現,它可以使腸道中的初級膽汁酸增加,次級膽汁酸大量減少 [2]。為了證明梭菌屬細菌的作用,研究人員從中選擇了一個代表:Clostridium scindens,它能夠代謝初級膽汁酸,而且在人和小鼠的腸道中都是常見菌種[3]。

將它成功定植給用萬古黴素處理過的小鼠後,與對照組相比,小鼠的梭菌屬細菌豐度得到了一定的彌補,初級膽汁酸的水準減少,肝臟中的 NKT 細胞數量急劇下降,而其他免疫細胞都沒有受到影響。同時,肝臟中也出現了更多腫瘤。

腸道微生物通過膽汁酸對肝臟中自然殺傷 T 細胞和腫瘤的調節

也就是說,梭菌屬細菌調控著膽汁酸的代謝,將它們從初級轉化為次級,當抗生素殺死了大量梭菌屬細菌後,初級膽汁酸的轉化減少,回到肝臟中的變多,刺激肝臟中產生更多的趨化因子 CXCL16,招募到更多的 NKT 細胞,殺滅了肝臟腫瘤。也就是說,在腫瘤發生後,我們的常見腸道微生物竟然扮演了一個幫凶的角色?減少了招募 NKT 細胞的初級膽汁酸,讓腫瘤肆意生長?

研究人員表示,這個機制不僅僅在小鼠中存在,在人類中可能也是成立的。通過檢測肝癌患者的非腫瘤肝臟組織,他們發現 CXCL16 的表達水準與初級膽汁酸的水準呈正相關關係,與次級膽汁酸呈負相關。

Greten 博士認為,雖然很多研究發現腸道微生物和免疫反應之間存在關聯,但這次研究的重要性在於它提供了一個完整的機制。而且膽汁酸在人的肝臟中也調控著 CXCL16 的表達,這就為肝癌的臨床治療提供了一些新的思路,比如通過調控膽汁酸的代謝來幫助免疫系統抑製腫瘤的生長 [4]。

除此之外,同期發表的評論文章指出,高脂飲食能夠誘導梭菌屬細菌豐度的增加,導致次級膽汁酸水準的上升,顯然,這對肝癌患者是很不利的 [5]。

另外,人與小鼠有一個很重要的不同點——小鼠肝臟中的 NKT 細胞佔肝臟內全部 T 細胞的 40%,數量很龐大,而人肝臟中的 NKT 細胞比小鼠少很多。不過,這個差異或許能夠被一種名為粘膜相關恆定 T 細胞(MAIT)的 T 細胞所彌補,它們在人的肝臟中廣泛存在,也表達 CXCR6,而且和自然殺傷 T 細胞一樣分泌γ干擾素等細胞因子 [6]。

不過針對 MAIT 抗腫瘤效果的研究還很少,未來,這個領域還有很多可以挖掘的東西,MAIT 也有機會成為一個新的抗腫瘤小能手,幫助醫生和研究人員改善肝癌患者的治療。

參考資料:

[1] Ma C, Han M, Heinrich B, et al. Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells[J]. Science, 2018, 360(6391): eaan5931.

[2] Theriot C M, Bowman A A, Young V B. Antibiotic-induced alterations of the gut microbiota alter secondary bile acid production and allow for Clostridium difficile spore germination and outgrowth in the large intestine[J]. MSphere, 2016, 1(1): e00045-15.

[3] Buffie C G, Bucci V, Stein R R, et al. Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile[J]. Nature, 2015, 517(7533): 205.

[4] https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-finds-gut-microbiome-can-control-antitumor-immune-function-liver

[5] Hartmann N, Kronenberg M. Cancer immunity thwarted by the microbiome[J]. Science, 2018, 360(6391): 858-859.

[6] Chandra S, Kronenberg M. Activation and function of iNKT and MAIT cells[M]//Advances in immunology. Academic Press, 2015, 127: 145-201.


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