今日《自然》重磅：精準治療肝癌，中國科學家團隊找到新靶點

公開日: 2019-03-01

▎學術經緯/報導

今天，由軍事醫學科學院的賀福初院士、復旦大學肝癌研究所的樊嘉院士、蛋白質組學國家重點實驗室的錢小紅教授共同領銜的科學家團隊在頂尖學術期刊《自然》刊發重磅研究，利用定量蛋白組學獲得肝癌早期階段的圖譜特徵，為個體化治療提供了富有前景的新靶點。

肝癌是全世界造成癌症死亡的第三大殺手，更是有中國特色的一種癌症。根據國際癌症機構2018年《全球癌症負擔報告》，中國是全球肝癌發病風險最高的國家之一，全世界50%以上的肝癌患者都在中國。

誘發肝癌的因素很多，包括病毒、環境和遺傳因素的共同作用。在我國，肝癌發生的最大危險因素之一是B肝病毒感染。因此賀福初院士等科學家把焦點首先放在了臨床上B肝病毒感染相關的肝細胞癌。

研究人員在110例未經過化療的早期肝細胞癌病人中，通過手術切除取得原發腫瘤組織和相應的非腫瘤組織樣本，進行蛋白質組和磷酸化蛋白質組的特徵分析。

▲在早期肝癌腫瘤組織中鑒定出表達顯著高於非腫瘤組織中的蛋白質（圖片來源：參考資料[1]）

分析數據顯示出了早期肝細胞癌的異質性，研究人員將其分為S-I、S-II、S-III三種亞型。這三種亞型不僅定量蛋白質組學的特徵不同，相應的臨床特徵也有差異。其中，S-III亞型的患者年齡相對較小，但總生存率最低，經一線治療以後的術後死亡風險最高。

▲在兩個患者隊列中，S-III亞型患者的總生存率都低於另兩個亞型（圖片來源：參考資料[1]）

因此，如何針對預後最差的S-III亞型肝癌提供治療方案顯得尤為急迫。好消息是，科學家根據基因表達特徵找到了靶向性的應對策略！

研究人員發現，S-III亞型有個關鍵的分子標誌是一種與膽固醇穩態有關的蛋白質高表達。這種叫作甾醇o -醯基轉移酶1（SOAT1）的蛋白質不但在S-III亞型中突出，在所檢測的110個病例中，SOAT1在腫瘤內的豐度也都高於周圍的非腫瘤組織。既然如此，把這一基因的表達調低，是否就有可能抑製肝癌細胞？

在細胞內下調SOAT1的基因表達後，研究人員觀察到細胞質膜上的膽固醇分布確實發生了變化，並且肝癌細胞的增殖和遷移得到有效抑製。

接下來，研究人員進一步在肝癌小鼠模型上驗證了下調SOAT1的效果。將SOAT1抑製劑avasimibe注射給移植了肝細胞癌患者來源腫瘤的小鼠後，四周後，小鼠的體重沒有影響，而體內SOAT1高表達的腫瘤顯著縮小！

▲經小分子抑製劑avasimibe治療，肝癌模型小鼠的SOAT1陽性腫瘤顯著縮小（圖片來源：參考資料[1]）

這一令人欣喜的結果說明，SOAT1既有可能作為一種用於診斷的生物標誌物，也有希望成為治療肝癌的靶標，改善S-III亞型的不良預後。

而藉助於蛋白質組學改變鑒定出的藥物靶向性蛋白或許還不止SOAT1這一種。正如研究人員所言，這項蛋白質組學推動的研究成果提供了強有力的工具來鑒定可能預後不良的亞型患者，未來也將為這類患者帶來個體化的靶向治療，進入精準醫學時代。

參考資料

[1] Ying Jiang et al., (2019) Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0987-8

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