不在神壇，自在人間 ——再談阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位

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本文將回顧國內外關於阿司匹林一級預防觀點的變遷，客觀評價阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位，以期為臨床醫生正確使用阿司匹林提供參考。

李小鷹教授

近期，在2018年ESC大會閉幕不久，《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》在線發表了3篇關於ASPREE（Aspirin in Reducing Events in the Elderly）研究結果的論文，再度引發各界討論。

然而各界不同的聲音中，不乏對阿司匹林的誤讀。本文將回顧國內外關於阿司匹林一級預防觀點的變遷，客觀評價阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位，以期為臨床醫生正確使用阿司匹林提供參考。

歐美關於阿司匹林一級預防推薦觀點的變遷

不同於二級預防，阿司匹林在一級預防的地位一直存在爭議。

2008年以前，阿司匹林一級預防研究共6項（BDT、PHS、HOT、PPP、WHS），結果均呈陽性，這個階段歐美對於阿司匹林用於一級預防均較為支持，之後四項呈現陰性結果的研究（POPADAD、JPAD、AAA、JPPP）陸續出現，歐美對於阿司匹林一級預防的立場出現了分歧。

歐洲指南對於阿司匹林一級預防的推薦始終保持謹慎，即使早期指南持推薦態度，但也綜合考慮了年齡、心血管風險和血壓控制情況等因素。

• 2009年ATTC薈萃分析納入6項阿司匹林一級預防研究，結果顯示阿司匹林使主要胃腸道和顱外出血增加0.03%/年，且未降低血管死亡風險^[4]。

• POPADAD等4項研究顯示阿司匹林未顯著降低心血管風險，同時JPPP研究顯示阿司匹林增加需要輸血或住院治療的顱外出血風險85%（P=0.004）^[5]。

因此，歐洲指南對於阿司匹林一級預防的推薦轉為消極態度，目前2016 歐洲心臟病學會（ESC）臨床實踐中心血管病預防指南和2018 ESC/ESH（歐洲高血壓學會）高血壓指南不再推薦阿司匹林用於一級預防^[6，7]。美國

美國對於阿司匹林一級預防的推薦經歷了從寬到嚴的變化。以往美國對於阿司匹林一級預防的推薦較為寬泛，推廣過大。

• 過去10年，USPSTF一直將阿司匹林列為與疫苗同等有效的預防策略^[8]，2012年ACCP抗栓治療與血栓預防臨床實踐指南推薦年齡≥50歲、無心血管疾病人群均應服用阿司匹林[9]。然而，未進行心血管風險評估，可能導致風險較低的人群過度應用。

• 有研究顯示，美國71%使用阿司匹林一級預防的人群無阿司匹林臨床適應症，其中僅30%規律使用者具有醫生書面推薦，但推薦依據為非缺血性血管合併症病史（如先心病）或未解釋原因^[10]。

不該用的人群亂用，不但不能帶來足夠獲益，反而會增加出血等不良事件。

2016年USPSTF納入11項阿司匹林一級預防研究（其中ETDRS包括一級和二級預防人群）、共95456例研究對象的薈萃分析顯示，阿司匹林雖然能降低非致死性心肌梗死風險22%（95%CI：0.71-0.87）、非致死性腦卒中14%（95%CI：0.76-0.98）和全因死亡風險6%（95%CI：0.89-0.99），但僅在10年動脈粥樣硬化性疾病（ASCVD）風險≥10%的患者中，凈獲益才會普遍超過出血風險^[11]。

隨後，美國指南開始重視一級預防人群的心血管風險評估，美國預防工作服務組（USPSTF）、美國心臟協會（AHA）、美國糖尿病學會（ADA）等對於阿司匹林一級預防的推薦也逐漸變得嚴格。

• 如2016 USPSTF關於阿司匹林用於心血管疾病和結直腸癌一級預防的建議聲明僅推薦年齡50～69歲、10年心血管疾病風險≥10%、出血風險不增加、期望壽命≥10年且願意服藥至少10年的患者使用阿司匹林進行一級預防^[12]。

• 同時，美國食品藥品監督管理局（FDA）於2014年因證據不充分駁回了阿司匹林說明書增加一級預防適應症的申請，但仍鼓勵醫生根據患者自身情況，決定是否使用阿司匹林預防首次心臟病或卒中^[13]。

正確看待阿司匹林一級預防

古往今來，任何醫療手段的成敗都取決於嚴格的適應人群和嚴格的使用規範，阿司匹林也不例外。雖然，歐美指南對於阿司匹林一級預防的推薦不斷發生變化，其中不乏盲目肯定和全面否定，但對於阿司匹林一級預防我們應客觀看待。

當美國將阿司匹林奉為神葯、極力推薦的時候，中國並沒有盲目跟進，我們肯定阿司匹林的一級預防地位，但主張其只能應用於有適應症的人群；當前部分研究質疑甚至否定阿司匹林一級預防地位的時候，我們仍然堅持原有觀點。

• 早在2005年，《阿司匹林在ASCVD中的臨床應用：中國專家共識》就給出了4類適宜阿司匹林一級預防的高危人群^[14]。

• 2017年《中國心血管病預防指南（2017）》將阿司匹林一級預防適宜人群擴大為5類^[15]。

隨著新的臨床證據不斷出現，我們還會不斷更新上述共識和指南。結合既往研究和國內外推薦來看，阿司匹林一級預防的作用是肯定的，關鍵在於人群的選擇。

近期ASPREE研究顯示阿司匹林用於健康老年人群無獲益，看似「神葯」神話破滅。然而，對此結果也應做客觀分析。

• 第一，ASPREE研究未納入心血管風險升高的人群，參與者的心血管事件發生率僅為預期（22.4/1000 人年）的一半，這本就不屬於阿司匹林一級預防推薦適用人群^[1,2]。因此其研究結果也不能改變阿司匹林一級預防的獲益風險。

• 第二，主要不良心血管事件（MACE）是抗栓治療研究常用終點，但該研究未預先設定。雖然研究結果顯示阿司匹林在心血管複合事件方面未顯著獲益，但MACE（致死性冠心病、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中）的事後分析顯示阿司匹林在老年人中呈獲益趨勢（7.8/1000 人年 vs 8.8/1000 人年，HR 0.89；95%CI：0.77-1.03）^[2]。

• 第三，雖然乾預的總體依從性較高，但在以心血管事件為主要終點的研究中，試驗結束前只有三分之二的受試者堅持服用隨機給予的乾預藥物，因此結果可能會低估阿司匹林對心血管疾病的保護作用^[2]。

• 第四，雖然納入的老年人群具有一定的風險水準，但藥物使用降低了原本較高的風險，從而有可能掩蓋阿司匹林的獲益。11%的參與者在入組前已使用阿司匹林，伴隨藥物使用率為87%，他汀使用率為34%，多葯（5種以上）治療率為27%^[1]。

• 第五，導致阿司匹林組全因死亡增加的癌症死亡增加，作者指出這是意料之外的，並且與現有證據不符，因此需謹慎解釋分析，並預計進一步隨訪以揭示可能存在的阿司匹林癌症預防作用^[3]。

在適宜人群中積極使用阿司匹林進行一級預防的同時，必須關注出血風險。 出血副作用是抗血小板藥物共同特徵，並非阿司匹林獨有，而嚴重消化道出血或顱內出血事件也比較罕見^[17]。ASPREE研究中的出血發生率也與既往證據一致，未增加致死性出血風險。同時， 阿司匹林相關出血可防可控，對於需要服用阿司匹林的出血高危人群應預防性使用質子泵抑製劑或H2受體拮抗劑^[18]，而在ASPREE研究中前者僅有25%、後者僅有2%的患者使用^[2]。因此，臨床醫生應加強阿司匹林相關出血的防控，從而進一步增加患者的臨床凈獲益。必須看到，我國作為一個發展中國家，心血管疾病的上升趨勢尚未得到遏製，心血管死亡率佔比為43-45%^[15]，原因是不健康的生活方式和心血管危險因素的增加。顯然，在一級預防中改善生活方式和加強教育是首要措施，控制高危因素是關鍵所在，但在高危有適應症的人群應用低劑量的阿司匹林提供醫療支持也是其重要內容。

總 結

近期爭議使得人們紛紛認為阿司匹林走下「神壇」。然而，或許它從未走上過「神壇」而始終就在「人間」。

對阿司匹林的神化隻不過來自人們盲目肯定的過度崇拜情緒所致，但盲目否定的態度同樣不可取。我國指南對於阿司匹林一級預防的推薦始終保持客觀，臨床醫生應遵循指南，合理選擇適宜人群，正確使用阿司匹林進行心血管疾病的防治，繼續守護人類心血管健康。

參考文獻

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