健康 | 不可忽視的疾病之：原發性肉鹼缺乏症

原發性肉鹼缺乏症的概述

肉鹼缺乏症是一種與細胞線粒體脂肪酸氧化有關的非罕見疾病，而線粒體是細胞中製造能量的結構。在正常情況下，人體內肉鹼儲存量約20克，並通過攝食、體內合成、腎臟重吸收途徑維持動態平衡。當攝取不足、合成減少或腎臟再吸收障礙時，就可能發生肉鹼缺乏症。原發性肉鹼缺乏症（PCD）屬於遺傳性疾病，較為少見。繼發性肉鹼缺乏症比較常見，如慢性腎衰患者。

原發性肉鹼缺乏症（PCD）於1975年被首次報導，13年後有研究提出PCD是由於細胞膜肉鹼轉運障礙所致，1998年PCD的基因被定位，此後，PCD的報導日益增多。隨著串聯質譜技術的應用，新生兒篩查和臨床高危的診斷率顯著提高；左旋肉鹼替代治療的介入，使越來越多PCD患者的預後得到了改善。PCD在不同地區的發病率不同，日本報導的為1/40,000；澳洲約為1/37,000-100,000。目前國內上海發病率是1/41620，台灣發病率是1/116543。雖然看似發病率不高，但是有相關研究發現，中國人具有一個常見的突變點，此突變點亦好發於東南亞沿海，如：香港、澳門等地，推測此突變可能具有方舟效應，導致此症在中國南部地區居民的發生率較其他地區為高。

原發性肉鹼缺乏症的臨床表現

原發性肉鹼缺乏症（PCD）是潛在的致死性疾病，患兒的臨床表現個體差異大：可出現心肌、骨骼肌、肝臟等組織的慢性進行性損害表現，也可急性起病，甚至猝死。

PCD嚴重後果是會直接致死

浙江一小兒，注射預防針後發熱，昏迷，抽搐搶救無效死亡。糾紛處理時發現小兒在新生兒期經篩查已診斷為PCD，治療2個月後家長認為沒有任何異常，自行停葯，導致在應激狀態下發生急性代謝失衡，出現嚴重後果。

另外，其他因素如感染、飲食等可影響發病時間及臨床表型嚴重程度。與其他遺傳代謝病一樣，PCD的損害為不可逆的。主要表現如下：

①急性能量代謝障礙危象：感染、飢餓等應激狀態可誘發PCD患者出現低酮型低血糖症，常發生在2歲以前，表現為拒食、嗜睡等。若未及時診治，可進而表現為昏迷、腦神經系統受損，甚至猝死。實驗室檢查除發現低血糖、低血酮外，代謝性酸中毒、高血氨也較常見，部分患兒有肝功能異常，可被誤診為Reye綜合征。

② 心肌損害：通常發病較遲，表現較為隱匿，病初不易被發覺，一些患兒僅有心悸表現，當出現暈厥、呼吸困難等癥狀時才被注意，體檢發現心律失常、心肌病或心功能衰竭。擴張型心肌病較常見，可為PCD患兒唯一的臨床表現。另外，PCD雜合子患者可能隨年齡增長而出現心肌肥厚。建議各種類型的心肌病患者均應定期監測血液肉鹼水準。

③骨骼肌損害：PCD患者骨骼肌損害表現為肌無力、肌張力減退、肌痛、不能耐受運動等。發病也較隱匿，早期多數患兒僅體力下降、易疲勞等。

④肝臟損害：PCD患者肝臟損害較心肌損害和骨骼肌損害少見，肝臟損害者表現主要為肝腫大，嚴重可致肝性腦病，出現意識障礙。腹部超聲提示脂肪肝，實驗室檢查發現肝酶升高。

⑤其他表現：PCD患者還常出現胃腸道癥狀，如反覆腹痛、腹瀉、食慾下降、嘔吐、胃食管反流等。患兒常合併營養不良、矮小、驚厥等精神神經行為異常。另外，貧血、發育遲緩、反覆感染、癲癇等也有報導。

診斷

原發性肉鹼缺乏症（PCD）的診斷依據為血遊離肉鹼顯著降低（<5mmol/L）,伴醯基肉鹼水準不同程度降低，除外繼發性因素即可診斷,部分患者需要SLC22A5基因突變檢測才能確診。對於血遊離肉鹼輕度降低（5～10mmol/L）者,除需要除外繼發性肉鹼缺乏外,常需要基因檢測才能確診。對於不能進行基因檢測者，可通過給予左旋肉鹼（100mg/Kg.d）進行治療2周，然後檢測血遊離肉鹼，若仍低於正常參考值，即可診斷。若正常，可停用左旋肉鹼2周，再次檢測血遊離肉鹼，若正常即可排除，若降低即可診斷。利用串聯質譜檢測血遊離肉鹼及醯基肉鹼水準使很多患者得到診斷。

PCD需與其他因素導致的繼發性肉鹼缺乏相鑒別，包括其他脂肪酸氧化代謝病、有機酸血症、線粒體病、攝入不足（如素食者）、合成低下（如肝臟疾病）、丟失過多（如Fanconi綜合征、血透）、吸收異常（如短腸綜合征）、應用某些藥物（如丙戊酸）、早產等導致的肉鹼缺乏。繼發性肉鹼缺乏患者小劑量左旋肉鹼治療即可達到正常水準，且去除繼發因素後停葯仍能維持正常水準。另外，新生兒篩查或母乳餵養的嬰兒肉鹼缺乏，需與母源性肉鹼缺乏相鑒別，母源性肉鹼缺乏是指母親是PCD患者或因其他原因導致自身肉鹼缺乏，則胎兒在子宮內的肉鹼供應不足，且母乳中肉鹼含量較低，出生後從母乳中攝入的肉鹼含量少，導致嬰兒血遊離肉鹼及醯基肉鹼水準降低。可通過檢測患兒母親血遊離肉鹼水準進行鑒別。

原發性肉鹼缺乏症患者的健康建議

注意預防低血糖、避免飢餓、多餐飲食、避免長時間運動。一般無特殊飲食要求，但有學者通過PCD動物模型研究發現，低脂飲食，尤其是限制長鏈脂肪酸攝入，有助於改善心肌肥厚。與大多數遺傳代謝病的預防、健康管理一樣，PCD可在新生兒期進行篩查以便早期發現、早期預防處理，可有效避免上述不良情況出現。預防主要原則是限制攝入，如低脂飲食，限制長鏈脂肪酸攝入，年長的患兒可多進食瘦肉類食品如牛、羊肉；其次是補充身體正常發育所需，如遵醫囑補充左旋肉鹼。而對於未能早期發現有效預防的患者，如出現上述不良情況需要及時到遺傳代謝病專科就診。

新生兒篩查

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本期特約專家：黃菲

圖片：網路