【指南速覽】兒童智力障礙或全面發育遲緩病因診斷策略專家共識

智力障礙或全面發育遲緩是一大類具有高度臨床和遺傳異質性的神經發育障礙性疾病，常共患孤獨症譜系障礙、注意缺陷多動障礙等多種精神行為障礙。智力障礙或全面發育遲緩是全球兒童主要致殘原因之一，其病因複雜，涉及遺傳和環境等多種因素，臨床表現複雜多樣，異質性強，國內對其病因診斷流程還存在較多問題，缺乏規範。為此，中華醫學會兒科學分會神經學組及中國醫師協會神經內科分會兒童神經疾病專業委員會成立專家組，討論並提齣兒童智力障礙或全面發育遲緩的病因診斷策略中國專家共識，以期規範智力障礙或全面發育遲緩患兒的診斷流程，以利於早期明確病因、早期乾預，避免重複過度檢查，提供更準確的預後評估及遺傳顧問。

智力障礙的命名

據世界衛生組織數據顯示，在東亞及南亞地區，用來表示智力障礙的術語和概念有：智力落後（mental retardation, MR）和智力缺陷（mental deficiency, MD）等。2010年10月5日，美國聯邦法律（公共法111-256，Rosa法）以"智力障礙"代替眾多現行聯邦法律中所使用的"智力落後"。此後，智力障礙科學研究國際協會（IASSID）、美國智力與發育障礙協會（AAIDD)、美國精神病協會（APA）等組織發表相關研究均支持採用"智力障礙"這一新術語。目前國內經常使用的診斷名詞"智力低下"，由於存在明顯的歧視性意味，建議停止使用，應統一採用"智力障礙"作為中文診斷名詞。

智力障礙或全面發育遲緩定義

和診斷標準

2013年，APA修訂的第5版診斷和統計學手冊（DSM-5）將智力障礙定義為：發育階段出現的障礙，包括智力和適應功能缺陷，表現在概念、社交和實用的領域中。這是目前國內外被廣泛認可的定義，診斷需符合全部3個標準：（1）缺陷在發育階段發生。（2）總體智能缺陷：包括推理、解決問題、計劃、抽象思維、判斷、學業和經驗學習等，由臨床評估及個體化、標準化的智力測試確認。智能缺陷通常對應智商（intelligence quotient, IQ）低於平均值2個標準差，國內目前已有用於智商評定及篩查的標準化測試量表。（3）適應功能缺陷：是指適應功能未能達到保持個人的獨立性和完成社會責任所需的發育水準和社會文化標準，並需要持續的支持。在沒有持續支持的情況下，適應缺陷導致患兒一個或多個日常生活功能受限，如交流、社會參與和獨立生活，且發生在多個環境中，如家庭、學校、工作和社區。標準化測試得分低於平均值2個標準差時，則定義存在適應功能損害。

DSM-5定義與之前標準的最大不同是不再把智力障礙視為個體內在、固有的特質，而是把智力障礙視為個體的一種動態變化的功能狀態，是個體與環境相互作用的結果。雖然標準化的智商測試為兒童智力障礙診斷提供了有力參考，但不再單獨用於智力障礙受損嚴重程度分類，而是通過適應功能的損傷程度來分度。當標準化測評因為伴隨感覺或軀體障礙，如失明或學語前聽力喪失，特定運動障礙或存在嚴重行為問題，或同時出現精神障礙，其智力缺陷程度的評估存在困難或不能進行時，可診斷為非特定智力障礙，此診斷專用於≥5歲的個體，隻應在特殊情況下使用且需要間隔一段時間後再評估。

智力障礙這個術語通常應用於≥5歲的兒童。全面發育遲緩專用於小於5歲，在≥2個能區（大運動或精細運動、語言、認知、社交和社會適應能力等）沒有達到預期的發育標誌，且無法接受系統性智力功能評估，包括年齡太小而無法參與標準化測試的兒童。此類別同樣需要一段時間後再評估，並非所有的全面發育遲緩兒童隨著成長還會符合智力障礙的診斷標準。因為智力測試和適應行為測試在這個年齡組的準確性、可靠性和可重複性較低，尤其是嬰幼兒。早期評估對儘早發現兒童是否存在需要早期乾預的缺陷雖很有價值，但並不能準確預測未來的智力。一些輕度發育遲緩的兒童通過適當的支持性措施，5歲之前可能進步至正常功能範圍而不再符合智力障礙的診斷標準。

智力障礙或

全面發育遲緩的流行病學

智力障礙在全世界人群中的患病率約為1%，嚴重智力障礙的患病率約為0.6%。智力障礙在美國患病率為1.2%，在歐洲的患病率小於1.0%，其中嚴重智力障礙患病率為0.3%~0.4%，在亞洲患病率最高的是中國香港地區，為1.0%~1.4%。據我國1987年和2006年的兩次全國殘疾人抽樣調查的數據，智力障礙患病率為0.43%~0.96%。在年齡<5歲的兒童中，全面發育遲緩的患病率不詳。值得注意的是，並非所有全面發育遲緩患兒日後均會發展為智力障礙。

智力障礙或全面發育遲緩的病因

1．非遺傳性因素：

非遺傳性因素對輕度智力障礙或全面發育遲緩影響很大。產前常見的因素包括先天性感染、接觸致畸物或環境毒物（如藥物、酒精、鉛、汞、異塵餘生、化學致畸物）；產時因素包括早產、低出生體重、產傷、窒息、缺氧、顱內出血等；產後因素有中樞神經系統感染、低血糖、腦外傷、驚厥後腦損傷、佝僂病、甲狀腺功能低下、碘缺乏、營養不良、腦血管疾病、核黃疸、聽力障礙、腫瘤以及社會文化經濟心理因素等。

2．遺傳性因素：

遺傳性因素估計佔不明原因智力障礙的50%，在中重度智力障礙患者中尤為突出，比例達2/3甚至更高。遺傳性因素包括染色體數目和結構異常、單基因病、線粒體病、多基因和（或）表觀遺傳異常等。據統計，染色體數目和結構異常佔整個遺傳因素的25%~30%。通過常規的染色體核型分析可為5%~10%的患者找到遺傳學病因。隨著熒光原位雜交、多重連接探針擴增技術等細胞分子遺傳學技術被應用於染色體亞端粒區異常的檢測，診斷率約5%。染色體微陣列晶元分析（CMA）是目前檢測全基因組拷貝數變異（CNVs）的經典方法。國內外數據報告，10%~19%智力障礙或全面發育遲緩患者可通過CMA找到病因。因此，自2010年起，CMA和脆性X綜合征檢測已經被推薦作為尋找或排除潛在不明原因智力障礙遺傳性病因的一線診斷手段。

截至2016年4月，通過對在線人類孟德爾遺傳資料庫（OMIM）及美國國立生物技術資訊中心（NCBI）中"智力障礙"等相關辭彙的搜索，共確立了同智力障礙或全面發育遲緩相關的818個編碼致病基因。其中，常染色體顯性遺傳佔智力障礙或全面發育遲緩比例為13%~39%，新生突變是導致重度智力障礙或全面發育遲緩的重要病因。常染色體隱性遺傳佔智力障礙或全面發育遲緩比例為10%~20%，在近親婚配的家庭中比例增加。另外，先天性代謝缺陷疾病多為常染色體隱性遺傳的單基因病，佔智力障礙或全面發育遲緩病因的1%~5%。X連鎖智力障礙佔男性智力障礙患兒的10%~12%。脆性X綜合征是最常見的X連鎖智力障礙類型，以男性發病為主，而MECP2基因是另一個常見的X連鎖智力障礙基因，其突變導致Rett綜合征，以女性發病為主。

遺傳性因素導致的智力障礙可進一步分類為綜合征型智力障礙和非綜合征型智力障礙。綜合征型智力障礙是指除智力障礙還存在特定臨床表型或已知共患病的兒童，如唐氏綜合征，Rett綜合征等。隨著遺傳學研究的深入和對臨床表型認識的提高，越來越多綜合征型智力障礙被發現。

智力障礙或全面發育遲緩的

診斷流程和策略

智力障礙或全面發育遲緩的病因複雜，臨床上具有高度異質性。結合我國的醫療現狀，提出智力障礙或全面發育遲緩病因診斷流程建議（圖1）。

▲圖1 智力障礙或全面發育遲緩病因篩查流程圖

（一）確認診斷

根據APA修訂的DSM-5定義，利用適合年齡的量表結合臨床評估並確認智力障礙或全面發育遲緩的診斷。

（二）排查各種非遺傳性病因

在考慮任何實驗室檢查之前，應首先進行詳細的病史採集和全面的體格檢查，經驗豐富的醫生可以在這一步為17.2%~34.2%的患兒明確病因，為62%~79%的患兒找到診斷線索。詳細的病史包括：（1）首先要排查環境因素影響：有無早產、低出生體重、產傷、窒息、外傷、嚴重中樞神經系統感染、卒中、中毒等繼發性病因；母親妊娠期的營養狀態、應激性事件，有無吸毒、保胎、致畸物暴露病史；患兒所處的社會環境、營養狀態；（2）起病年齡和病程，反覆確認是靜止性病程還是進展性病程，對判斷先天性和獲得性病因有重要提示作用；（3）新生兒篩查病史、既往診治過程、接受過的各種檢查；（4）聽力篩查：聽覺誘發電位、聲阻抗等，特別是語言發育落後的患兒建議常規篩查。

（三）確定是否有提示腦結構異常或者髓鞘發育異常的情況

進行頭顱磁共振成像（MRI）檢查的指征包括：嚴重學習困難、抽搐、進展性或退行性神經系統癥狀、巨顱或小頭畸形、局灶性或不對稱神經系統癥狀體征、中重度運動發育落後、痙攣性步態、共濟失調、運動障礙等。普通智力障礙或全面發育遲緩患兒建議行頭顱MRI平掃和MRI液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）；考慮遺傳代謝病者酌情加做磁共振波譜（MRS）。

（四）排查各種遺傳性及代謝性病因

如果常規病史詢問和體格檢查不能明確病因，頭顱影像學檢查未見結構異常或所見異常不能解釋臨床癥狀，建議在有資質的機構再次採集完整病史、繪製三代（或以上）家系圖，進行遺傳學檢查和評估分析。

1．步驟一：

確定患兒是否存在特定的病因和特定的綜合征，根據患兒病史、臨床特點提示是否有唐氏綜合征、18-三體綜合征等，如果母親有不明原因死胎、反覆流產史、染色體重組的異常家族史，建議進行染色體核型分析。如果臨床表現提示Prader-Willi綜合征、Rett綜合征等，根據具體情況可選擇相應檢查手段，明確診斷後提供遺傳顧問。

2．步驟二：

是否存在遺傳代謝性疾病：如苯丙酮尿症、線粒體病等。臨床要注意詢問患兒是否已接受新生兒篩查。雖然代謝性病因比例不高，但臨床表型異質性強，容易漏診誤診，而50%~69%可以獲得特異性治療，早期乾預可以顯著改善預後。因此，結合我國實際情況，推薦智力障礙或全面發育遲緩患兒進行基礎的代謝病篩查：血尿常規（含尿酮體）、肝腎功能、心肌酶譜、電解質、血糖、血脂、乳酸、血氨、血氣分析、同型半胱氨酸、銅藍蛋白、甲狀腺功能、血串聯質譜分析、尿有機酸分析等。以上檢測項目的陽性率與檢查時的疾病活動程度及患兒自身代謝狀態密切相關，應注意必要時複查。如有代謝病陽性家族史；家族中有類似情況或不明原因死胎；多器官功能障礙；發育不良、異食症、特殊氣味、聽力障礙、肝大；發育倒退等高度提示遺傳代謝性疾病的，可轉診到有條件的兒童遺傳代謝病專科進行評估及檢測。對於高度考慮可治療的代謝性疾病導致的智力障礙或全面發育遲緩時，可以在留取檢測標本後給予經驗治療。

3．步驟三：

對仍不能明確病因的智力障礙或全面發育遲緩患兒，推薦CMA和脆性X綜合征檢測作為一線檢查。目前常用的CMA平台為比較基因組雜交晶元（array-CGH）和單核苷酸多態性基因晶元（SNP-array）。CMA不能檢測平衡易位，熒光原位雜交技術（FISH）、多重連接探針擴增（MLPA）、定量PCR（qPCR）、低深度全基因組測序（CNV-Seq)、斷裂點分析均可以作為必要的輔助檢測手段。因為脆性X綜合征的患者在低年齡階段常表現為非特徵性全面發育遲緩，建議將脆性X綜合征檢查作為所有中到重度不明原因的智力障礙或全面發育遲緩患兒，特別是男性患兒的一線檢查。尚無單一技術可以全面檢測脆性X綜合征，PCR僅對正常或較低重複數（一般不超過120次重複）的前突變敏感，重複次數更多的前突變和全突變需Southern基因組印跡來檢測。部分患兒可能存在嵌合的情況，影響對脆性X綜合征相關疾病再發風險的評估，推薦同時使用PCR和Southern基因組印跡兩種技術，即使通過PCR已經檢測到前突變。

4．步驟四：

經過以上遺傳學評估仍然沒有明確診斷，則再次對患兒的臨床及實驗室檢查結果進行評估。在這一階段，應考慮單基因缺陷導致的智力障礙或全面發育遲緩，推薦使用基於二代測序的相關方法進行檢測，如基因包、全外顯子測序（家系）、全基因組測序等相關檢查。

（五）重新分析數據、再評估及隨訪

由於技術限制、患兒選擇偏倚、對疾病的認識不全等因素，仍有部分的智力障礙或全面發育遲緩患兒經現有的診療手段無法明確病因，應儘可能保存組織和（或）血液標本，待有條件時重新分析數據及進一步病因分析。

（六）評估共患病

各步驟中均需要評估患兒是否存在癲癇、偏頭痛、運動障礙、孤獨症譜系障礙、注意缺陷多動障礙、抑鬱、焦慮、強迫症以及自殘行為等共患病。

由於國內缺乏多中心、大樣本的相關研究證據，本共識採用的數據多為國外研究報導，因此存在一定的局限性，有待我們進一步深入研究，制定更加符合中國國情的專家共識或指南。

參與本共識審定的專家（以部門和姓氏拚音為序）：安徽醫科大學第一附屬醫院（唐久來、吳德）；澳門仁伯爵綜合醫院（蔡翔）；北京大學第一醫院（韓穎、薑玉武、林慶、楊志仙）；北京大學人民醫院（符娜、秦炯）；重慶醫科大學附屬兒童醫院（蔡方成、洪思琦、蔣莉）；復旦大學附屬兒科醫院（孫道開、王藝、鬱莉斐、周水珍）；福建醫科大學附屬協和醫院（陳燕惠、胡君）；廣西醫科大學一附院（韓蘊麗）；廣州市婦女兒童醫療中心（麥堅凝、楊思達）；哈爾濱市兒童醫院（王春雨、王葳）；海南省人民醫院（闕利雙）；杭州市兒童醫院（李光乾）；河北省兒童醫院（施榮富）；河北省滄州市人民醫院（王榮）；河南省人民醫院（高麗）；華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院（劉艷）；華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院（劉智勝、孫丹）；吉林大學一附院（梁東、梁建民）；江西省兒童醫院（鍾建民）；解放軍總醫院（楊光、鄒麗萍）；蘭州大學第二醫院（陳永前）；內蒙古醫科大學附屬醫院（楊光路）；寧夏醫科大學總醫院（卞廣波）；青海省婦幼保健院（王守磊）；山東大學齊魯醫院（李保敏、孫若鵬）；山西省兒童醫院（韓虹）；上海兒童醫學中心（王紀文、王治平）；上海交通大學醫學院附屬新華醫院（李玲）；深圳市兒童醫院（廖建湘）；首都兒科研究所附屬兒童醫院（陳倩、王立文、楊健）；首都醫科大學附屬北京兒童醫院（方方）；四川大學華西二院（羅蓉）；蘇州大學附屬兒童醫院（李岩）；天津市兒童醫院（張玉琴）；烏魯木齊市兒童醫院（陳曦）；西安交通大學醫學院第二附屬醫院（黃紹平、楊琳）；西藏自治區人民醫院（趙蓉）；新疆維吾爾自治區人民醫院（孫岩）；新鄉醫學院（郭學鵬）；新鄉醫學院三附院（王家勤）；雲南省第一人民醫院（湯春輝）；浙江大學附屬兒童醫院（高峰）；中國醫科大學附屬盛京醫院（王華、張俊梅）；中南大學湘雅醫院（彭鏡、尹飛）；遵義醫學院附院（束曉梅）