ASCO指南重磅更新：胰腺癌術後輔助治療首選mFOLFIRINOX | 肝膽胰腫瘤資訊

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本周提要

• 美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南重磅更新：胰腺癌術後輔助治療首選mFOLFIRINOX
  

• 肝動脈灌注化療（HAIC）聯合全身化療，不可切除結直腸癌肝轉移的治療趨勢？

• 不可切除或複發性膽道癌：納武利尤單抗療效初顯

01

ASCO指南：胰腺癌術後輔助治療首選mFOLFIRINOX

近日ASCO臨床實踐指南更新對潛在可治癒胰腺癌（PDAC）術後輔助治療進行了更新，推薦一線首選mFOLFIRINOX輔助化療。該更新發表在《Journal of Clinical Oncology》。

對於胰腺癌原發腫瘤行R0或R1切除的患者，尋找合適的輔助治療方案一直以來都是研究者關注的重點問題。ASCO最新的指南更新認為，所有術前未接受治療的可切除胰腺癌患者，在無藥物或手術相關禁忌的情況下，應給予6個月的輔助化療。

備選方案為：吉西他濱和卡培他濱聯合治療、吉西他濱單葯治療或氟尿嘧啶加葉酸治療。（證據質量：高；推薦強度：強）（表1）

表1. ASCO對於胰腺癌術後輔助化療的指南更新

該更新的數據來源PRODIGE 24/CCTG PA.6是一項III期、多中心、隨機的臨床試驗，對比FOLFIRINOX與吉西他濱單藥用於胰腺癌術後輔助治療。

經病理證實為胰腺導管腺癌的患者（R0或R1）在切除後3-12周內隨機分組為 mFOLFIRINOX與吉西他濱單葯組，主要觀察終點為無複發生存期（RFS）。聯合組66.4%患者完成既定輔助化療方案，單葯組為79%。

在總體493名患者中，吉西他濱組的中位RFS為12.8個月(95% CI 11.7-15.2)，而mFOLFIRINOX組的中位RFS為21.6個月(95% CI 17.7-27.6)(HR 0.58)。吉西他濱組中位總生存期（OS）為35.0個月 (95% CI 28.7-43.9)，而聯合組中位OS則高達54.4個月 (95% CI 41.8-未達到) (HR 0.64)。在吉西他濱組和mFOLFIRINOX組中分別有52.9%和75.9%的患者出現3到4級不良事件。

02

HAIC聯合全身化療，不可切除結直腸癌肝轉移的治療趨勢？

來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）的學者回顧了目前已發表的關於HAIC用於初治不可切除結直腸癌肝轉移（IU-CRLM）的研究，發現HAIC聯合全身化療相比單獨應用化療和或靶向治療可改善IU-CRLM患者的OS及腫瘤反應率，並且具有可控的安全性。同時2項前瞻性研究正在招募中。該文章發表在《JAMA Surgery》。

▍單用HAIC與單用全身化療治療不可切除的CRLM

在90年代發表的前瞻性試驗中，HAIC單獨使用與全身化療相比未能改善OS。同時有meta分析顯示證據不支持以氟尿嘧啶為基礎的HAIC作為一線治療單獨用於無法切除的結直腸癌肝轉移患者，但該研究存在較多局限性。

隨後一項對比HAIC與全身化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的隨機對照試驗CALGB 9481結果顯示：HIAC氟脲嘧啶(68例)與全身性氟尿嘧啶 (67例)相比OS明顯延長（24.4 vs 20個月，p= 0.003）。

儘管這項試驗的結果引起了關於單純HAIC在IU-CRLM患者中的廣泛討論，但大多數機構已經放棄單純HAIC，而是採用與全身化療相結合的治療方式。

▍聯合HAIC和全身化療可改善IU-CRLM患者療效

2006年義大利一項小型隨機臨床試驗結果顯示，在IU-CRLM患者中，與單純應用氟尿嘧啶HAIC相比，HAIC+全身化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）顯著提高OS(中位OS：20個月 vs 14個月)。

隨著近些年來奧沙利鉑、伊立替康的廣泛應用，臨床試驗進入了新的階段，更加關注HAIC與全身治療組合的安全性和有效性。2014年一項我國研究報導了氟尿嘧啶HAIC與m-FOLFOX6全身化療聯合應用於35例患者，無肝外病灶患者的反應率為69%，中位PFS為8個月，OS為25個月。（表2）

表2. 聯合HAIC與全身化療用於IU-CRLM的治療

當IU-CRLM患者各線全身治療均失敗後，HAIC仍可達到挽救性控制肝臟病灶發展的效果。MSKCC (2003-2014)的病例報導中，110例各線全身治療失敗的患者，氟尿嘧啶HAIC+支持治療仍有35%的反應率。

雖然在IU-CRLM中，還沒有隨機證據比較氟尿嘧啶HAIC+化療與單獨全身化療的療效，但有回顧性分析表明，在全身化療中加入氟尿嘧啶HAIC與可改善總生存期(32.8 vs 15.3個月，p<0.001)。

與此同時，非氟尿嘧啶（如奧沙利鉑、伊立替康）HAIC聯合全身化療的療效也在幾項早期的究研中得到證實。

▍HAIC相關併發症和毒副作用

Allen等報導了從1986-2001年在MSKCC接受HAIC治療的544例患者的併發症，發現總的併發症發生率為22%(動脈血栓形成6%，肝外灌注3%，肝臟灌注不全2%和出血2%)，多數併發症可以得到良好處理，而且隨著手術經驗的增加併發症得到改善。

2012年有綜述對4580例HAIC相關毒性反應的回顧性分析發現，胃腸道癥狀佔22%，肝毒性反應佔19%，骨髓抑製佔8%，其中膽道硬化與HAIC密切相關。同樣是MSKCC的475位氟尿嘧啶HAIC患者，4.6%因膽管硬化需要行支架置入，但膽道硬化並未影響患者OS。

作者指出，控制肝臟病灶，將不可切除轉化為可切除對於IU-CRLM患者來說尤其重要，部分前瞻性、回顧性研究證實了聯合HAIC與全身化療的效果，但該治療的制定仍有賴於多學科綜合治療。目前正在進行的兩項II期及III期研究對比HAIC聯合全身化療及單獨化療的研究正在招募中，有望進一步為聯合用藥的應用增添循證醫學證據。

03

不可切除或複發性膽道癌：納武利尤單抗療效初顯

順鉑+吉西他濱化療是治療晚期膽道癌的一線治療方案，但其生存獲益已達到極限，亟需新的治療選擇，同時目前尚無統一的二線治療方案。近期來自日本的研究者進行了一項I期臨床研究，發現免疫檢查點抑製劑納武利尤單抗單葯或聯合順鉑+吉西他濱化療，均顯示出了可控的安全性以及一定的臨床效果。結果發表在《Lancet Gastroenterol Hepatol》。

這項多中心、開放的I期研究在日本的四個癌症中心進行。入組患者年齡為20-79歲，均為不可切除或複發性膽道腺癌患者(包括肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹癌)。主要研究目的是評估藥物耐受性和安全性。

結果顯示，單葯組與聯合組各納入39名患者。在單葯組中，最常見的治療相關不良事件（TRAE）是食慾下降[5例(17%)]、不適[4例(13%)]和瘙癢[4例(13%)]。3例(10%)患者出現4級TRAE(皮疹、黃斑丘疹、澱粉酶升高)，1名(3%)患者嚴重TRAE(胸膜炎)。

在聯合治療組中，最常見的3-4級TRAE為中性粒細胞減少[23例(77%)]、血小板降低[15例(50%])。6名(20%)患者出現嚴重TRAE(血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、過敏、食慾下降、發熱、心肌炎)（表3）。

表3. 單葯組與聯合組TRAE的對比

在單葯組中，中位OS為5.2個月，中位PFS為1.4個月，30例患者中有1例出現客觀緩解。在聯合組中，中位OS為15.4個月，中位PFS為4.2個月，30例患者中有11例出現有客觀緩解（圖1）。

圖1. 單葯組與聯合組的OS、PFS曲線

作者認為，納武利尤單抗在不可切除或複發性膽道癌患者中具有可控的安全性和一定的臨床療效。該研究對納武利尤單抗治療晚期膽道癌的進行了初步的評估，同時為今後更大規模的隨機研究提供了證據支持。

參考文獻

[1]Khorana, A.A., et al., Potentially Curable Pancreatic Adenocarcinoma: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2019: p. JCO1900946.

[2]Datta, J., et al., Role of Hepatic Artery Infusion Chemotherapy in Treatment of Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Review. JAMA Surg, 2019.

[3]Ueno, M., et al., Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：粗人

責任編輯：Sharon

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