專家訪談 | 潘凌亞教授：「開啟靶向藥物新時代，讓更多卵巢腫瘤患者受益」

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次於子宮頸癌和子宮體癌。其中卵巢上皮癌死亡率佔各類婦科腫瘤的首位，對女性生命造成嚴重威脅。近期，治療卵巢癌的第一個PARP抑製劑已通過中國國家藥品監督管理局批準正式上市，給卵巢癌患者帶來新的希望。基於靶向藥物，國內外關於藥物的葯代動力學（PK）與藥效動力學（PD）研究工作已得到許多學者的關注，如何看待PK與PD之間關係？使用尼拉帕利對卵巢癌患者進行治療時，有哪些需要高度注意的問題？尼拉帕利對卵巢癌患者進行治療時有哪些副作用？與其他靶向藥物相比，其治療優勢有哪些？目前我國卵巢癌的靶向治療應用現狀如何？中國婦產科網有幸採訪到北京協和醫院潘凌亞教授，並針對這些臨床醫生關心的問題與潘教授進行了深入交流。

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「如何看待葯代動力學和藥效動力學之間關係？」

葯代動力學和藥效動力學之前一直屬於藥理學家的研究範圍，幾乎是他們的專業和專利。臨床上的葯代、葯動相關研究，大多是在I期臨床實驗中，觀察相應藥物在患者體內的代謝過程。換言之，這類研究與臨床工作的相關性比較低。潘教授認為，就目前來說，很多藥物，特別是靶向藥物被應用於臨床後，其作用靶點及作用機制與傳統的化學藥物有所不同。因此對腫瘤靶向藥物的葯代和葯動深入研究有利於臨床醫生掌握其用藥途徑、用藥時間、用藥方法以及用藥期間注意事項的等基礎理論問題，而且這也是臨床轉化醫學的一個典範。

「使用尼拉帕利對卵巢癌患者進行治療時，有哪些需要高度注意的問題？」

潘教授指出，現在全球範圍內，美國食品藥品監督管理局(FDA)共批準三種PARP抑製劑上市，分別為奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和蘆卡帕利（Rucaparib）。首先，就葯代動力學和藥效動力學方面來講，已經有很多關於尼拉帕利的基礎研究了，這些研究可以很明確的指導尼拉帕利的臨床應用。就腫瘤治療方面而言，與血漿組織相比，尼拉帕利在腫瘤組織中分布濃度較高，這說明它的靶向性非常好。其次，臨床上，在治療卵巢癌時，絕大多數靶向藥物特別是卵巢癌化療敏感藥物，是不能通過血腦屏障的。但尼拉帕利卻可以，並且，它在腦組織中分布濃度非常高，這對於伴有腦轉移的卵巢癌患者無疑是良藥。再次，尼拉帕利的半衰期長達36小時，因此患者每天只需服藥一次，極大地提高了患者服藥的依從性，同時，也非常有利於臨床醫生的治療。最後，與其他藥物代謝途徑不同，尼拉帕利通過羧酸酯酶途徑代謝，不易受其他藥物或者外界因素干擾，在同時服用多種藥物時不需要做藥物調整。當然，尼拉帕利服用後也有一些消化道副反應，但其服藥時間不受進食影響，建議患者睡前服藥，服藥後即刻入睡，有助於減少胃腸道副作用。上述葯代動力學方面的研究，不僅減輕了患者在治療中的副作用，也為臨床用藥提供了更好的理論依據和更有力的指導。

「尼拉帕利治療卵巢癌的副作用有哪些？和其他靶向藥物相比，有哪些優勢？」

潘教授總結到，尼拉帕利的藥物副作用主要有四點，第一是噁心，第二是乏力，第三是血紅蛋白下降，第四是血小板下降，但是在用藥過程中III級以上副作用的發生率是比較低的。患者血液學毒性的嚴重程度與其體重及基線血小板計數相關。對於基礎體重≤77 kg或基礎血小板計數≤15萬的患者，建議早期調整尼拉帕利用藥劑量，由每天300mg調整為200mg，通過個體化的劑量調整不僅降低了藥物不良反應發生率，而且不影響治療效果。

目前美國FDA批準上市三種PARP抑製劑靶向葯，對於存在BRCA突變的患者治療效果非常好。但是對於沒有BRCA突變的患者，比如同時存在同源重組缺陷（HRD）陰性的卵巢上皮癌患者，其臨床效果如何？其多數的臨床實驗數據都是來自於尼拉帕利的臨床研究，有待研究結果進一步揭曉。現在美國FDA已經批準尼拉帕利上市，我們相信在不久的將來，尼拉帕利在中國也會獲批上市。不同於其他PARP抑製劑，其適應症不局限於BRCA基因突變的複發卵巢上皮癌，對於卵巢上皮癌患者只要存在鉑敏感複發，特別是高級別漿液性卵巢上皮癌、非黏液性的、非透明細胞的卵巢上皮癌類型，均可取得良好臨床治療效果，延長患者無進展生存期。

「在卵巢癌的靶向治療方面，未來發展方向和重點在哪些方面？」

潘教授認為，惡性腫瘤的靶向治療是繼手術、化療和放療之後，第四個比較有效的治療辦法。治療肺癌的易瑞薩（吉非替尼）、治療乳癌的赫賽汀（曲妥珠單抗）、治療白血病的格列衛（甲磺酸伊馬替尼），都是具有靶向性而且療效非常好的靶向藥物。但在國內治療卵巢癌的靶向葯是不多的，在PARP抑製劑奧拉帕利獲批上市中國之前，國內用於卵巢癌的靶向葯只有貝伐單抗。貝伐單抗一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑製人類血管內皮生長因子（VEGF）的生物學活性發揮作用。它的靶向原理並不是基於卵巢上皮癌特異性的靶點，而是基於全身所有惡性腫瘤的一個生物學特性而發明的靶向葯，因此可以認為貝伐單抗是靶向藥物中的廣普靶向葯。應用貝伐單抗治療卵巢上皮癌的總體效果尚可，但是其延長無進展生存時間（PFS）或是總生存期（OS）均只有三到五個月，效果略低於臨床期待。

奧拉帕利於2018年通過中國國家藥品監督管理局批準上市，成為首個進入國內的PARP抑製劑，尼拉帕利現也已通過了中國國家藥品監督管理局的有效性驗證，相信在不久的將來在中國也會很快獲批上市。PARP抑製劑的問世將卵巢上皮癌的治療帶入了真正的靶向治療時代，眾所周知，在今年的歐洲腫瘤醫學學會年會（ESMO）上，公布了奧拉帕利作為一線單葯維持治療在新診斷BRCA1/2突變的高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者中的療效和安全性的研究（SOLO 1）結果，這是卵巢癌治療歷史的Breakthrough，具有突破性的進展，在2018年ESMO會議上是最引人注目的臨床研究。研究結果顯示，在應用奧拉帕利作為一線單葯維持治療後，可顯著改善卵巢癌患者的PFS及OS，三年後其PFS誠實度為50.1%，且60.4%的病人處於PFS區，而相應的對照組的PFS只有13.8月，其研究結果令人振奮。現在尼拉帕利用於初治以及複發性卵巢癌的臨床實驗也在中國開展，相信這些靶向藥物會給中國卵巢癌患者帶來受益。其它靶向藥物，例如PD-1/PD-L1抗體，其靶點在於微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)，至少5%的子宮內膜癌患者存在dMMR，合併林奇綜合征（Lynch Syndrome）。PD-1/PD-L1抗體可瑞達（Keytruda）已於2018年獲批在中國上市，提示中國已經進入依據藥物靶點評估其適應症的新時代，為腫瘤患者帶來希望。潘教授指出，伴隨著PARP抑製劑、PD-1/PD-L1抗體的上市，中國卵巢癌患者的靶向治療呈現出非常好的應用前景。潘教授表示多年來晚期卵巢癌的生存始終得不到改善，PARP抑製劑在中國上市造福了卵巢癌患者，期待通過靶向治療以及靶向藥物上市，真正改善中國晚期卵巢癌病人的五年生存率。

「目前我國卵巢癌的靶向治療應用現狀如何？」

潘教授指出，我國卵巢癌靶向治療應用現狀非常好。隨著靶向治療的問世，2017年NCCN指南已推薦對所有複發性卵巢癌的病人實施基因檢測，依據基因檢測結果選擇靶向藥物可增加藥物有效性。靶向藥物在中國老百姓的觀念上是非常贊同，但現存的問題為靶向藥物價格昂貴，大多數普通百姓難以承受。奧拉帕利即使有慈善和贈送，其一年總費用大概要三十萬。PD-1/PD-L1抗體每年的治療費用超過百萬。昂貴的費用很可能是靶向治療在中國應用的較大障礙。如何去解決費用昂貴問題？潘教授認為首先可考慮把靶向藥物納入醫療保險範圍內，奧拉帕利今年已經納入了深圳的醫保目錄，如果進入醫保目錄，就必將意味著它要大幅度降價。其次我們的國產靶向葯也在積極進行臨床實驗，將來國產葯的問世必將使靶向葯整體市場價格進一步降低，最終使患者受益。