文| 菠蘿
昨晚傳出重磅新聞，中國再鼎醫藥的PARP抑製劑尼拉帕利（Niraparib，商品名「則樂」）已經向中國葯監局遞交了上市申請，用於複發卵巢癌的維持治療，這是一個會在本土生產的1.1類新葯。
PARP抑製劑是最近很熱門的靶向藥物，美國最近已經有三個此類藥物上市，尼拉帕利是2017年3月在美國上市獲批的，今年10月，剛剛在香港獲批，現在大陸患者離這個新葯終於又近了一步，希望大家很快就無需到海外購了。
從問世以來，它一直備受矚目，主要因為臨床試驗數據創下許多記錄。今天就借這個機會，介紹一下尼拉帕利的主要特點。
對臨床使用而言，尼拉帕利有三個挺明顯的優點。
? 適應症廣，無需提前做BRCA基因檢測。
? 一天只需要服用一次，很方便。
? 其藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）指數低，不太會和其它藥物互相干擾。
先談第一點。
尼拉帕利是全球第一個被批準用於所有鉑敏感複發的卵巢癌患者的PARP抑製劑。這是因為臨床試驗中，無論患者有BRCA突變，還是沒有BRCA突變，都能獲益。
尼拉帕利針對所有晚期鉑敏感複發卵巢癌的三期臨床數據，發表在《新英格蘭醫學雜誌上》。
每日口服尼拉帕利一次，gBRCA突變患者「中位無進展生存時間」從傳統的5.5個月一下子延長到21個月，幾乎變成4倍！
「無進展生存」是癌症臨床試驗最常用的指標之一，描述的是患者有效控制腫瘤的時間，這段時間內，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化。
有趣的是，雖然最初大家是被尼拉帕利在BRCA突變卵巢癌的數據驚艷到了，但美國FDA最終批準尼拉帕利的使用範圍卻是「所有鉑敏感複發的卵巢癌患者」。
因為臨床試驗結果顯示：即使沒有BRCA突變患者也能受益！
沒有BRCA突變的卵巢癌患者，使用尼拉帕利也能顯著延長無進展生存期。試驗中，這些患者用尼拉帕利的數據是9.3個月，而對照組只是3.9個月，延長了近6個多月。
為什麼沒有BRCA突變患者也能獲益？其中的生物學原理並不完全清楚，但應該和參與臨床試驗的卵巢癌患者屬於鉑敏感的亞型有關，今天就不展開了。
對一個新葯而言，和療效同等重要的是副作用。
試驗中，尼拉帕利不僅療效好，而且副作用比較小，這就意味著病人高品質的生活時間被延長。
生活品質，和生存時間同等重要。
尼拉帕利的第二個特點是體內半衰期比較長，一天服用一次就好。
藥物要起效，在體內就需要維持在「有效濃度「之上。口服藥物被身體吸收後，在體內濃度短期會到達一個最高值，然後逐步下降。等接近有效濃度的時候，就該下一次吃藥了。
有些葯之所以需要一天吃2~3次，主要就是因為代謝快，半衰期短，所以每隔幾個小時後就需要再次服用新葯增強一下。
而尼拉帕利藥物在體內半衰期長達36小時，所以可以一天只服用1次。這比起每天2~3次來說，更方便管理，不容易漏服，確實給患者，尤其是上年紀的患者，使用上帶來了很大的優勢。
尼拉帕利還有個有趣的特性是不太容易和其它藥物相互干擾。
這點很重要，因為很多癌症患者都需要服用不止一種藥物。有時是抗癌本身的組合療法，有時是抗癌過程中需要對付的併發症，還有時是和癌症完全不相關，但同時存在的健康問題（比如高血糖，高血壓等）。
因此，醫生給病人開藥的時候，不僅要考慮抗癌藥的效果，還要需要綜合考慮患者吃的所有藥物，主要考慮它們之間的相互影響。
藥物之所以可能相互干擾，是因為它們進入體內後，需要經過酶的代謝。如果兩個藥物使用同一個酶，那同時服用就可能相互干擾，如果不做相應調整，甚至可能影響療效。很多醫生之所以不推薦大家在正規治療期間盲目加入中草藥或保健品，也是擔心它們會影響已有藥物的治療效果。
對於一個抗癌藥物，也是干擾其它藥物越少越好，也就是所謂的「藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）指數」越低越好。
尼拉帕利和一些別的PARP抑製劑相比，在這方面也有優勢。
很多常見的藥物，使用的都是細胞色素酶，而不巧的是一些PARP抑製劑也是細胞色素酶，因此它們同時用的時候會需要調整劑量。而尼拉帕利由於化學結構不同，在體內代謝主要用的是羧酸酯酶，這讓它能更好地規避和很多常見藥物發生相互作用。
這一方面讓醫生和患者不太需要根據其它藥物（比如降壓降糖葯）調整使用劑量，比較方便；另一方面，也讓尼拉帕利特別適合在各種組合療法中嘗試。
尼拉帕利這樣的PARP抑製劑對卵巢癌患者意義重大。
2018年全球範圍內有超過30萬女性被診斷為卵巢癌。僅在中國，每年就有5萬多女性被診斷，2萬多人因此而去世。
中國婦科腫瘤治療一直在進步，尤其是宮頸癌和子宮癌，在過去短短10年，5年生存率持續提高；但卵巢癌卻停滯不前，一直徘徊在40%以下。
圖片來源：LancetGlob Health. 2018 May;6(5):e555-e567
卵巢癌之所以難治，一個核心原因就是早期沒有癥狀，極難發現和篩查，所以基本一發現就是晚期，疾病已經轉移，治療起來比較困難。這點和「癌中之王」胰腺癌比較像。
手術是卵巢癌初治的主要手段，一開始通常效果是不錯的。但卵巢癌最大的問題是容易有殘餘癌細胞，會導致複發。
怎辦呢？
進行手術化療後的維持治療，清除殘餘的癌細胞，盡量降低複發風險。
以往，維持治療使用的主要是化療，效果不夠理想，由於缺乏更好的藥物，患者只能等待和觀察。但尼拉帕利為代表的PARP抑製劑獲批後，打破了30年的囧境，新葯可以明顯延長患者的無進展生存期，並且減少複發次數。
剛才說了，這次尼拉帕利中國上市申請針對的是卵巢癌，它在美國也主要被批準用於卵巢癌。但是，它未來還有很大擴展的空間，可能幫助其它的腫瘤患者。
理論上，小細胞肺癌，乳腺癌，攝護腺癌，輸卵管癌等都可能從中獲益。事實上，再鼎醫藥已經牽頭在中國開始了尼拉帕利針對小細胞肺癌，及其它腫瘤類型的臨床試驗。在國際上，它還在乳腺癌，子宮內膜癌等患者中嘗試，包括和PD-1免疫療法聯合。
近年來，中國引入歐美創新抗癌藥的速度非常驚人。從2016年我的那篇文章算起，短短兩年間，尼拉帕利就完成了從美國生物技術公司的新產品，到中國完成三期臨床試驗，申請上市的過程，這在幾年前是難以想像的。
祝福尼拉帕利能早日獲批，給中國廣大患者帶來福音。
致敬生命！
參考文獻：
Niraparib Maintenance Therapy inPlatinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl JMed 2016; 375:2154-2164
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