兩路夾擊，看癌細胞哪裡逃？三陰性乳腺癌治療有了新希望 | 一周資訊

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兩路夾擊，讓癌細胞無路可遁，三陰性乳腺癌治療有望；除了阿司匹林，氯吡格雷也能預防結直腸癌；系統性紅斑狼瘡與16種癌症相關，都有哪些呢？

文丨Sharon

來源丨醫學界腫瘤頻道

這種藥物有望成為三陰性乳腺癌新療法

中美科學家在Cancer Cell發表的一項研究^[1]發現，一種基於天然蛋白質的治療藥物「重組Tinagl1蛋白」，能夠同時阻斷乳腺癌細胞生長和向其他器官轉移的兩個主要途徑，有望成為三陰性乳腺癌的新療法。

三陰性乳腺癌是一種高度侵襲性的癌症，佔所有乳腺癌病例的12％-17％。三陰性乳腺癌複發率高，治療選擇少，再加上可能對治療產生耐葯，所以患者總體預後較差。

「人們試圖阻止三陰性乳腺癌的擴散，但到目前為止的嘗試都失敗了。因為當你嘗試一種方法時，癌細胞可以通過找到其他逃脫途徑進行代償。」研究人員表示，這種新療法能夠同時阻斷兩種途徑，達到「一石二鳥」的作用。

這項研究發現，Tinagl1能夠以不同的方式，抑製導致三陰性乳腺癌侵襲性和耐葯的兩種主要途徑，克服了癌症用於逃避治療的代償機制。

一方面，Tinagl1通過阻斷促腫瘤蛋白表皮生長因子受體（EGFR）基因的作用來治療癌症。EGFR基因的突變會導致EGFR信號傳導活性飆升，向細胞發送促生長信號，並促進腫瘤生長和轉移至身體其他部位。而靶向EGFR的治療在臨床上取得的成功有限，可能是因為癌細胞找到了新的生長途徑。

另一方面，Tinagl1還會對整合素產生影響。整合素參與調節細胞遷移、粘附以及轉化為腫瘤。而Tinagl1似乎能夠通過干擾促進細胞遷移、生長和存活的粘著斑激酶（FAK），進而影響整合素信號傳導。

研究人員觀察了從人類患者中採集的800多個乳腺腫瘤樣本。他們發現具有較低Tinagl1基因表達的腫瘤樣本更可能來自晚期腫瘤和生存期較短的患者，而具有較高Tinagl1基因水準的腫瘤與良好的患者結果更緊密相關。這種差異在三陰性乳腺癌亞組中最為突出。

為了測試具有Tinagl1基因能否防止腫瘤生長和擴散，研究人員設計了表達高水準Tinagl1基因的人和小鼠腫瘤細胞。結果發現，小鼠癌細胞中Tinagl1高表達使腫瘤生長緩慢，這些腫瘤不太可能轉移到肺部。

圖1 如圖中藍色箭頭所示，對比接受（右）和未接受（左）重組Tinagl1蛋白治療的小鼠發現，Tinagl1治療顯著抑製肺部轉移

另外，研究人員還對患有乳腺腫瘤的小鼠使用了Tinagl1蛋白，發現治療7周能夠顯著抑製原發腫瘤生長和自發性肺轉移，同時沒有明顯的副作用。一項研究Tinagl1 治療時機的研究還發現，Tinagl1即使在腫瘤開始轉移後仍然有效。

該團隊還研究了Tinagl1抑製的機制，發現該蛋白通過抑製EGFR和整合蛋白/ FAK信號通路，進而達到相比單一通路抑製劑更好的結果。

抗血小板葯可以降低結直腸癌風險20%-30%

根據在Clinical Gastroenterology and Hepatology雜誌發表的一項西班牙研究^[2]，抗血小板葯氯吡格雷有助於降低結直腸癌風險，無論是單用還是與低劑量阿司匹林聯用。

研究人員指出，已有多項研究表明低劑量阿司匹林對結直腸癌具有保護作用，雖然確切機制尚不明確，但有研究認為可能與阿司匹林的抗血小板作用有關。

由於目前尚不清楚其他作用機制不同的抗血小板藥物（如氯吡格雷）是否有相同的化學保護作用，所以本研究對此進行了探索。

研究人員對來自西班牙初級保健資料庫中的患者進行了巢式病例對照研究。他們分析了15,491名結直腸癌患者的數據，並根據年齡、性別和年份將其與隨機選擇的60,000名個體（對照組）進行匹配，以確定低劑量阿司匹林和氯吡格雷對結直腸癌風險的影響。

結果發現，低劑量阿司匹林與總體結直腸癌風險降低17%（aOR=0.83；95％CI 0.78-0.89）相關，接受治療超過一年的患者的結直腸癌風險降低21%（aOR=0.79；95％CI 0.73-0.8）。

同樣，使用氯吡格雷可以降低總體結直腸癌風險20%（aOR=0.8；95％CI 0.69-0.93），使用超過一年者結直腸癌風險降低35%（aOR=0.65；95％CI 0.55-0.78）。

雙聯抗血小板治療與單獨使用任何一種藥物具有相同的效果。

研究人員表示，本研究結果表明，氯吡格雷對結直腸癌也具有化學保護作用，而且與低劑量阿司匹林的效果相當。這一發現間接支持了這一的假設，即低劑量阿司匹林的化學保護作用主要是通過使血小板中的COX-16永久性失活介導的。

阿司匹林用於結直腸癌預防已有指南推薦。美國預防服務工作組（USPSTF）在其2007版建議中曾予以反對，但在2016年又「變卦」了，認為10年心血管風險≥10%且無出血風險增加的50-69歲人群，應考慮服用低劑量阿司匹林來預防心血管病和結直腸癌^[3]不過葯不能亂吃，要不要吃、怎麼吃還得根據自身情況決定。今年Lancet雜誌上發表的一項研究^[4]就發話了，阿司匹林預防結直腸癌的作用還與體重相關，體重輕、劑量大則反而會增加風險。

至於氯吡格雷，讓我們期待能夠有更多的研究證據。

系統性紅斑狼瘡與16種癌症風險增加相關

南京醫科大學第一附屬醫院魯嚴教授等研究^[5,6]發現，系統性紅斑狼瘡與16種癌症風險增加相關，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤等；不過攝護腺癌和皮膚黑色素瘤風險降低。

這一研究發表在Arthritis Research & Therapy雜誌。

研究人員指出，由於早期細緻的診斷和治療的進展，近幾十年來系統性紅斑狼瘡患者的生存率顯著提高，但其死亡風險仍是一般人群的2-5倍。而死亡風險升高並不僅僅是全因死亡，還包括癌症死亡，因此應該更多地關注系統性紅斑狼瘡患者的癌症發生風險。

為此，研究人員在PubMed、EMBASE和Web of Science三個在線資料庫中搜索了2018年5月15日之前發布的相關文章，並最終納入24項研究。採用匯總標準化發病率（SIR）來揭示系統性紅斑狼瘡與癌症風險之間的關係。

結果發現，無論男性還是女性中，系統性紅斑狼瘡均與總體癌症風險升高相關，匯總SIR為1.28（95％CI 1.16-1.42）。

具體而言：

對於淋巴/造血系統惡性腫瘤，在11項研究中，非霍奇金淋巴瘤（SIR 4.93，95％CI 3.81-6.36）和霍奇金淋巴瘤（SIR 2.60，95％CI 2.14-3.17）的風險增加。另外，有10項研究顯示白血病（SIR 2.01，95％CI 1.64-2.47）風險增加，4項研究顯示多發性骨髓瘤（SIR 1.48，95％CI 1.02-2.14）風險增加。

在生殖系統癌症中，有19項關於系統性紅斑狼瘡和乳腺癌的研究，但沒有研究顯示兩者相關（SIR 0.89，95％CI0.77-1.04）；與子宮癌（SIR 0.70，95％CI 0.46-1.07）和卵巢癌（SIR 0.92，95％CI 0.74-1.33）也沒有關聯。然而，宮頸癌（SIR 1.56，95％CI1.29-1.88）和陰道/外陰癌（SIR 3.48，95％CI 2.69-4.50）的風險增加。

對於泌尿系統癌症，系統性紅斑狼瘡降低攝護腺癌風險（SIR 0.78，95％CI0.70-0.88），但增加腎癌風險加（SIR 2.10，95％CI 1.11-3.96）和膀胱癌（SIR 1.86，95％CI 1.16-2.99）。

在消化系統癌症中，食管癌（SIR1.64，95％CI 1.43-1.87）、胃癌（SIR 1.31，95％CI1.04-1.63）和肝膽癌（SIR 2.37，95％CI 1.67-3.38）有顯著相關性；但胰腺癌（SIR 1.24，95％CI 0.97-1.60）和結直腸癌（SIR 0.97，95％CI0.85-1.09）無關。

對於呼吸系統癌症，系統性紅斑狼瘡與肺癌（SIR 1.62，95％CI1.40-1.87）、口咽癌（SIR 1.52，95％CI 1-2.30）和喉癌（SIR 2.90，95％CI 1.82-4.62）之間顯著相關。

此外，系統性紅斑狼瘡與皮膚黑色素瘤風險降低（SIR 0.72，95％CI 0.56-0.93）相關，而非黑色素瘤皮膚癌（SIR 1.41，95％CI 1.07-1.87）和甲狀腺癌（SIR 1.80，95％CI1.46-2.23）的風險增加。腦癌沒有關聯。

參考文獻

[1]Experimentaltreatment shows promise against triple-negative breast cancer. https://medicalxpress.com/news/2019-01-experimental-treatment-triple-negative-breast-cancer.html

[2]Clopidogrel reduces colorectal cancer risk.

https://www.healio.com/gastroenterology/oncology/news/online/%7B6b0735d9-6e92-417e-b75c-ba6385c78228%7D/clopidogrel-reduces-colorectal-cancer-risk

[3]FinalRecommendation Statement: Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication.

[4]Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM,et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according tobodyweight and dose：analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018;392(10145):387-399.

[5]SLE linked toincreased risk for 16 cancers, decreased risk for melanoma.

https://www.healio.com/rheumatology/lupus/news/online/%7B050cfbb8-153d-4318-800c-ab82eccf6023%7D/sle-linked-to-increased-risk-for-16-cancers-decreased-risk-for-melanoma

[6]Lupus Significantly Elevates Risk of 16 Cancer Types.