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來自腸道的結直腸癌威脅-腸道菌群

1.腸道菌群與癌症

腸道菌群與宿主相互交流,宿主與細菌之間相互作用,互利共生,與人體健康息息相關。人體與腸道菌群的互動作用可產生「生理性炎症」,調控定植腸道的細菌的行為,一旦平衡被打破和(或)外源性細菌入侵,則發生「病理性炎症」,其嚴重程度取決於入侵病原性細菌的數量及毒力。生理性炎症維持著一種動態而脆弱的內穩態,而持續性炎症可能涉及腸道菌群與癌症發病過程。慢性炎症可顯著改變局部免疫反應,並導致活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)釋放,ROS和NO可誘發DNA損傷,並因此改變組織穩態。細胞因子和趨化因子可以作為腫瘤生長和存活的因素,通過促進血管生成和抑製免疫監視來誘導腫瘤形成。慢性炎症、免疫逃避及免疫抑製是細菌誘導癌變的可能機制。

腸道菌群對腫瘤發生、發展 的影響主要通過幾種途徑:微生物直接與腫瘤接觸, 促進腫瘤發展;通過調控機體免疫系統從而對腫瘤施加影響;通過調節機體代謝,間接影響腫瘤細胞的命運。特定的菌群也可以影響腫瘤化療效果,阻礙腫瘤的有效治療。腸道中生活著 多種共生菌,然而只有10種微生物被稱為促腫瘤性菌群。腸道腫瘤處的埃希桿菌屬通過分泌的聚酮肽基因毒素和擬桿菌屬分泌的活化氧簇來降低基因組穩定性,促進基因組突變。腫瘤相關的菌群也可以直接調控腫瘤細胞本身的信號通路。多種菌群可以激活與腫瘤乾性、增殖有關的β連環蛋白信號通路,達到促腫瘤目的。

腸道菌群的種類、數量可以直接影響腫瘤的發生髮展。腫瘤細胞在生長過程中,往往下調有益菌群的代謝產物,從而抵抗有益菌群對腫瘤的殺傷作用。腸道共生菌能夠改變腫瘤微環境,改善機體對於寡核苷酸介導的腫瘤治療和鉑類化療的療效。部分共生菌本身可以促進抗腫瘤分子TNF的表達,有些則與TNF的分泌呈負相關,影響炎性反應過程和自身抗腫瘤機制作用的發揮。腸道共生菌群對奧沙利鉑、順鉑化療療效有較明顯的影響。

2.腸道菌群與結直腸癌

腸道菌對結直腸癌(大腸癌,CRC)的作用似乎是必然的,況且腸道菌在結腸炎的發生和發展過程中發揮重要作用,而結腸炎是大腸癌的重要危險因素。目前的總體結論是,腸道菌群是大腸癌形成的重要條件因素,但炎症反應和其他致癌因素是重要的誘因。沒有某些細菌不會出現大腸癌,但有這些細菌沒有炎症反應也不會形成大腸癌。

高纖維素尤其是穀物和粗糧的攝入可降低CRC風險。食物中的膳食纖維僅小部分在小腸吸收,約95%未被消化的纖維到達結腸,在腸道菌群作用下被分解或轉換,提示腸道菌群在CRC發生中發揮重要作用。諸多證據表明腸道菌群是CRC的重要致病因素。對於腸道菌群引起CRC的機制,有學者提出起始菌-過路菌模型,該模型指出致病菌通過引起腸上皮細胞DNA損傷誘發CRC,CRC亦可進一步引起腸道環境改變使機會致病菌增殖、起始菌減少。腸道微生物可參與植物化合物和外源性有毒物質的生物轉化,這些物質在腸道吸收後,在肝臟與葡萄糖醛酸等物質 結合,通過膽汁排入腸道。腸道細菌中的β 葡萄糖醛酸酶可將葡萄糖醛酸轉換為苷元重新吸收,延長了上述物質在人體內的存留時間。已有研究證實,高β葡萄糖醛酸酶活性可增加CRC風險,提示腸道細菌可通過β葡萄糖醛酸酶參與CRC 發生。

菌群失調時,腸道內有益共生菌群減少,有害群如產腸毒素脆弱類桿菌、大腸桿菌、艱難梭菌等數量增加。其中產腸毒素脆弱類桿菌數量增加是引起慢性炎性反應的一大原因,也是引起癌變的一個危險因素。腸道菌群紊亂,不僅腸道有害菌群增加,腸道細胞也會表達促進腫瘤發生的蛋白。腸道菌群紊亂時腸道上皮細胞高表達白介素 17C(IL-17C),此分子可以抑製腸道上皮細胞的凋亡, 進而促進腸道腫瘤的發生髮展。應用抗生素後腫瘤大小和腫瘤數量會降低。細菌作用於上皮細胞後,通過Toll樣受體(TLR)與MyD88通路高表達IL-17C,進而促進抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL的高表達,抑製腸道上皮細胞凋亡,促進腫瘤發生髮展。


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