結直腸癌的靶向藥物治療

作者：上海市第六人民醫院藥劑科 薑旻

結直腸癌是全球三大常見惡性腫瘤，每年全球新確診的結直腸癌病例約140萬，因結直腸癌直接或間接死亡的病例約60萬。在我國呈逐年上升趨勢，分別在男性和女性惡性腫瘤發病率中位列第三位和第二位。

藥物治療結直腸癌的總原則是：必須明確治療目的，確定屬於術前治療/術後輔助治療或姑息治療；必須及時評價療效和不良反應，並根據具體情況進行治療目標和藥物及劑量的調整。重視改善患者生活品質及合併症處理，包括疼痛、營養、精神心理等。

從1946年氮芥治療淋巴瘤開始，拉開了近代腫瘤化療的序幕；經過近60年的發展，至新世紀以來，根據腫瘤的基因、受體和激酶而發展的靶向治療，療效有了較大幅度的提高且用藥更加個體化，成為了內科藥物治療腫瘤的重要方向。

近年來，經FDA批準使用的結直腸癌靶向藥物主要有：以血管內皮生長因子（VEGF）及其受體(VEGFR)為靶點的單克隆抗體或融合蛋白（代表藥物：貝伐珠單抗）；以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的單克隆抗體（代表藥物：西妥昔單抗、帕尼單抗）；多靶點磷酸激酶抑製劑類藥物（代表藥物：瑞格非尼）等。

EGFR是一種絡氨酸激酶受體，與表皮生長因子（EGF）和轉化生長因子α結合後激活細胞核內激酶並引發下遊信號通路，從而影響細胞的增殖、凋亡和細胞周圍血管的形成，阻斷EGFR信號轉導，發揮其抗腫瘤的效應。

貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆IgG抗體，對結直腸癌、非小細胞肺癌等多種實體腫瘤有療效。並且對於無法接受手術治療的晚期結直腸癌患者，以FOLFOX、XELOX、FOLFIRI等方案治療的基礎上聯合靶向治療，療效可獲得進一步提高。

西妥昔單抗是人鼠嵌合型EGFR IgG1單克隆抗體，2004年被FDA批準用於結直腸癌的治療。不同於傳統化療在消滅腫瘤細胞時也會造成體內很多正常細胞陪葬，最後導致兩敗俱傷的情況，靶向藥物找準靶點，瞄準目標提高了療效。然而「是葯三分毒」，西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌最常見的不良反應是皮膚毒性反應，包括丘疹膿皰型皮疹（又稱痤瘡樣皮疹）、皮膚乾燥、瘙癢等。在接受西妥昔單抗治療的患者中約80%左右發生了痤瘡樣皮疹。輕度皮疹一般不需要停葯或減少劑量，可用一些外用藥膏對症治療；當嚴重皮疹發生時，需停葯約3周或立即停葯。該藥物其他的不良反應是中性粒細胞減少和點滴及過敏反應，輕度到中度過敏反應包括寒戰、發熱、頭暈；嚴重過敏反應有呼吸困難、支氣管痙攣、皮膚蕁麻疹、低血壓、休克、意識喪失，心肌梗死甚至心臟驟停。絕大多數發生於首次點滴開始1小時內，可在輸注西妥昔單抗前應用抗組胺藥物減輕其點滴及過敏反應。另外，低鎂血症也是西妥昔單抗常見的不良反應，處理情況可視低鎂血症程度而定，1級低鎂血症一般不需要治療。

此外，隨著中醫藥學的不斷發展，在結直腸癌的治療中逐漸顯現出了優勢。未來，結直腸癌手術經驗的積累、新輔助治療理念的發展、分子靶向藥物的開發及應用和免疫治療的發展，以及中醫藥的良好發展都將為結直腸癌提供更有效的治療手段及方案。

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