乳腺癌的靶向治療你知道多少？

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期待有更好、更有效的藥物出現造福乳腺癌患者。

關於靶點

人體正常細胞和腫瘤細胞在很多遺傳學表達上存在不同，這些差異都可能作為靶點。

所謂的靶向治療，就是通過分子靶向藥物抑製這些靶點，阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，從而抑製或殺死腫瘤細胞。

乳腺癌分類

在臨床中，找到能影響腫瘤生長增殖，並有生物學效應的理想靶點還是比較困難的。但幸運的是目前針對乳腺癌的靶向治療，已經有了不錯的進展。目前乳腺癌主要分為三大類：

第一類：激素依賴型乳腺癌，即雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌。
第二類：就是HER2陽性乳腺癌。此類患者適合分子靶向治療。HER2會導致細胞表面HER2蛋白過度表達，刺激癌細胞增殖。靶向藥物通過對HER2的抑製，達到治療乳腺癌的目的。
第三類：三陰性乳腺癌，是指ER及人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的乳腺癌。

乳腺癌靶向治療藥物分類

HER2陽性是確定靶向治療患者的主要指標。檢查方式有：免疫組化檢測（IHC檢測）與熒光原位雜交技術（FISH技術）。

首先，乳腺癌患者需要取病理標本，進行IHC檢測。

如果檢測結果為「+++」，即確定該乳腺癌患者HER2陽性，適合靶向治療。如果IHC檢測顯示「+」或「++「，則需要FISH檢測進一步確診。

FISH檢測可更為準確的篩查出HER2陽性乳腺癌患者。

■ 抗HER2治療藥物主要有3類：

第1類是單克隆抗體，包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

曲妥珠單抗（trastuzumab）是全球首個針對HER2人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅳ區域特異性結合，抑製HER2受體活化。

帕妥珠單抗（pertuzumab）是第2個針對HER2靶標的重組人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅱ區域特異性結合，抑製HER2受體活化。

帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗：可治療曲妥珠單抗單葯治療失敗的轉移性乳腺癌患者，且能夠改善患者的臨床緩解率。

第2類是小分子酪氨酸激酶抑製劑，代表藥物為拉帕替尼。

拉帕替尼（lapatinib）是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑製劑，可同時作用於EGFR和HER2兩個靶點。拉帕替尼口服耐受性好，能夠透過血腦屏障，聯合化療對於乳腺癌腦轉移患者療效較好。

吡咯替尼是一種口服的HER2與表皮生長因子受體（EGFR）的不可逆抑製劑。

第3類藥物為單克隆抗體和化療葯的偶聯體，代表藥物為抗體偶聯藥物曲妥珠單抗-emtansine（TDM1）。

T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑製劑美坦辛DM1偶連在一起的一種新型HER2靶向治療藥物。它不僅具有曲妥珠單抗的靶向治療作用及細胞毒物的抗腫瘤作用，更能促進細胞毒性藥物與HER2表面受體結合，增強對腫瘤細胞的殺傷力，降低不良反應。

針對VEGF靶點的藥物

血管內皮生長因子（VEGF）是血管生成的關鍵因素，而血管新生是導致腫瘤發生、發展、轉移的主要原因，因此，靶向血管新生的治療也是乳腺癌治療的重要策略之一。

目前，可應用於乳腺癌的抗血管新生藥物包括：靶向VEGF的貝伐珠單抗和靶向血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）的雷莫蘆單抗，以及多靶點的索拉非尼和舒尼替尼。

針對mTOR的藥物

磷脂醯肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳類動物雷帕黴素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是細胞記憶體在的一個重要的信號通路，在乳腺癌的發生發展過程中，PI3K/AKT/mTOR通路發揮重要作用。它一方面處於HER2通路下遊，PI3K/AKT/mTOR通路活化參與曲妥珠單抗治療耐葯；另一方面，它還與ER信號通路互動激活，參與內分泌治療繼發耐葯的發病機制。

依維莫司是mTOR靶蛋白的抑製劑，大量研究證明，依維莫司通過抑製PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆轉芳香化酶抑製劑耐葯。依維莫司聯合曲妥珠單抗應用於HER2陽性乳腺癌能夠逆轉曲妥珠單抗的耐藥性，同時增強曲妥珠單抗的抗腫瘤活性。

對於芳香化酶抑製劑治療失敗的絕經後晚期乳腺癌患者，換用其他內分泌藥物聯合依維莫司將成為逆轉內分泌治療耐葯的新策略。2012年7月美國食品藥品監督管理局（FDA ）批準依維莫斯用於治療激素受體陽性、HER2 陰性絕經後晚期乳腺癌患者。

針對CDK4/6抑製劑

周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）是一類絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）激酶，通過與細胞周期素D結合，從而調節細胞由G1期向S期轉換。

呱柏西利（palbociclib）是一種CDK4/6抑製劑，能夠抑製CDK4/6，從而阻斷腫瘤細胞增殖。Ⅱ期研究結果顯示，呱柏西利聯合來曲唑對比單葯來曲唑一線治療絕經後ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌病人，無進展生存期（PFS）顯著獲益（20.2個月 vs.10.2個月，P＜0.001）。

針對BRCA1/2突變的PARP抑製劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通過影響DNA損傷修復，造成DNA損傷累積，最終誘導腫瘤細胞凋亡。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，由於BRCA1/2常缺陷或突變，PARP抑製劑能抑製BRCA1/2介導的同源重組DNA修復，達到促進腫瘤細胞凋亡的目的，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類化療藥物的療效。

目前，iniparib、veliparib和olaparib作為PARP抑製劑的代表均在進行相關的臨床試驗。

總之，隨著分子生物學的發展，乳腺癌已經進入靶向治療時代，我們期待有更好更有效的藥物出現造福乳腺癌患者。