胰島素抗癌，靠譜麽？

導讀

胰島素負責癌細胞中的葡萄糖攝取和促有絲分裂信號級聯，可以促進細胞增殖、存活、侵襲、血管生成，以及免疫調節和藥物抗性。有些醫生聲稱使用胰島素和葡萄糖可以改善癌症患者的預後並促進癌症緩解，這種說法確有依據嗎？胰島素的抗癌潛力如何？

1930年，Donato Perez Garcia（墨西哥）提出胰島素增加細胞對藥物的滲透性。今天，胰島素增強療法（IPT）和IPT聯合低劑量化療（IPTLD）的支持者聲稱胰島素增加了癌細胞對化療藥物的滲透性，因為相對於周圍健康組織，癌細胞上的胰島素受體高表達。

關於這一假設，支持者給出了不同的解釋機制：

1. 細胞脂質合成改變→細胞膜的脂質成分改變→藥物吸附到葡萄糖分子上→藥物吸附到胰島素上→受體介導的內吞作用；

2. 抗癌藥物通過與葡萄糖相同的機制進入細胞，將葡萄糖轉運與多藥物攝取轉運相結合。

根據IPT支持者，胰島素誘導的癌細胞選擇性有利於降低抗癌藥物的劑量，從而在保持治療益處的同時減輕藥物毒性。因此，他們建議抗癌藥物劑量應較標準治療減少75%~90％。

IPT的機制解釋是偽科學的

葡萄糖不具有親脂性，不能簡單地通過質膜擴散。胰島素介導的膜細胞對葡萄糖的滲透性本身是GLUT轉運蛋白表達的功能。甲氨蝶呤的親脂性比葡萄糖還低，而且在生物濃度下不能穿過含脂質膜。然而，IPT的支持者聲稱，甲氨蝶呤進入細胞是因為IPT增加了細胞膜的滲透性。

無論其親脂性如何，大多數小分子溶瘤藥物也是轉運體的底物，這些轉運體將藥物從細胞外轉移到細胞內(攝取)或從細胞內轉移到細胞外(外排)。沒有證據表明任何胰島素調節的葡萄糖轉運體同時轉運藥物分子。

證明IPT獲益的臨床證據缺乏

在2018年11月30日搜索PubMed，沒有發現受體介導的藥物分子內吞作用與內源性葡萄糖或內源性胰島素結合的研究。

胰島素確實增加了乳腺癌細胞系（MCF-7）體外甲氨蝶呤的攝取，同時增加了其細胞毒性，這與IPT支持者的說法一致。

但是，胰島素治療只能在短時間內少量增加細胞對甲氨蝶呤的吸收，並且經胰島素處理的細胞具有與未處理細胞相同的穩態甲氨蝶呤攝取。細胞攝取的差異並不能解釋暴露於胰島素的MCF-7細胞中甲氨蝶呤細胞毒性增加10 000倍左右。胰島素暴露後細胞內甲氨蝶呤濃度和細胞毒性的升高均歸因於MCF-7細胞中甲氨蝶呤多谷氨酸合成的增加，和甲氨蝶呤外排轉運蛋白(ABCB1)的下調。

因此，胰島素可以影響特定的細胞通路，改變這一特定乳腺癌細胞系中甲氨蝶呤的交換，但不會增加甲氨蝶呤的細胞膜通透性或促進其與葡萄糖或胰島素結合的運輸。

對臨床前研究的系統回顧顯示，在多種組織學的23種癌細胞系中，只有5種（22％）在高糖環境中用抗癌藥物治療時藥物毒性增加。

僅有兩項評估IPT的臨床試驗已發表。

一項研究納入16例去勢抵抗性攝護腺癌（CRPC）患者，標準治療組合為胰島素（0.4 U / kg）、戈舍瑞林（3.6 mg /m2）多西紫杉醇（3.6 mg/m2），非標準藥物組合：胰島素（0.4 U / kg）、環磷醯胺（0.10-0.15 g /m2），表阿黴素（3 mg /m2）和長春鹼（ 0.5 mg /m2），非常規周期。非標準組中多西紫杉醇的標準劑量為75mg/m2，每3周一次。

所有患者均接受地塞米松（20 mg），環磷醯胺（50 mg），強力黴素（100 mg），塞來昔布（15 mg），利加龍(乳薊配方)，抗氧化劑和臭氧治療。

經過10個IPT周期後，9名接受治療的患者中有4名（44％）獲得了總體反應。然而，根據攝護腺癌工作組2指南並無達到反應標準的患者。IPT組的中位總生存期為11個月（未報告95％CI），與標準的多西紫杉醇（18.9個月，95％CI 17.0-21.2）相比更短。然而，IPT支持者經常引用這項研究來證明他們使用IPT的合理性。

第二項前瞻性研究納入30例接受過激素治療或化療的轉移性乳腺癌患者。患者分別接受三種治療（每組n = 10）：胰島素（0.3 U / kg）加甲氨蝶呤（2.5 mg /m2），單用甲氨蝶呤（2.5 mg /m2）或單用胰島素（0.3U / kg），全部以30％葡萄糖溶液給葯。據報導，接受甲氨蝶呤加胰島素比接受甲氨蝶呤單獨治療的患者更容易出現疾病穩定(分別為90% vs 30%)。

在這項小型研究中，獲得穩定疾病的患者比例有所增加，但這並不足以說明IPT +甲氨蝶呤在任何方面都優於乳腺癌的標準療法。

在2018年11月30日，使用術語「胰島素增強」和「癌症」在ClinicalTrials.gov上搜索，僅找到兩個註冊試驗。一個被撤回（NCT02598479），而第二個試驗的結果還需要4年（NCT01539148）。有關IPT的進一步臨床證據不太可能出現，IPT支持者聲稱其安全有效，可謂空穴來風。

相反，有大量科學證據表明胰島素治療和增加的細胞內糖濃度可加速腫瘤進展和藥物抵抗。自20世紀20年代以來，同行評議的文獻表明，癌細胞消耗葡萄糖的速度高於ATP合成所需的速度，並將葡萄糖發酵成乳酸以維持異常高的增殖。許多腫瘤表達GLUT轉運蛋白並變得對胰島素敏感。

小結

胰島素和類胰島素生長因子(IGF)信號通路的激活與不同癌症的發展和進展有關，促使人們開展廣泛的的研究，以改進目前的癌症預防乾預措施，並研究針對這一通路的藥物。

神葯二甲雙胍的抗腫瘤作用被認為是由於肝激酶B1/ amp活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕黴素通路靶點的激活和胰島素/IGF通路的直接抑製所致。儘管有許多臨床試驗研究二甲雙胍，但沒有一項Ⅲ期試驗顯示這種治療對癌症患者的臨床益處。

反而，已經證明葡萄糖代謝失調與癌症患者的疾病進展和耐藥性有關。IPT治療方案包括向禁食患者施用胰島素，然後接受減量化療和10g~25g靜脈葡萄糖。糖代謝失調和抗癌藥物減量的雙重風險，實在讓人擔憂。

胰島素的抗癌前景，並不那麼光明。

參考文獻：
Sissung T M, Schmidt KT, Figg W D. Insulin potentiation therapy for cancer? The Lancet Oncology, 20(2), 191–192. doi:10.1016/s1470-2045(19)30003-8.