新研究：萎縮性胃炎分級可以預測胃癌危險度分層

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文｜多讀書多思考

來源｜醫學界消化肝病頻道

據調查，日本每年死於胃癌的人數超過4萬人。在男性和女性癌症患者中，它分別是第二位和第四位的死亡原因，早期診斷和治療對降低死亡率很重要。因此，日本各地都在進行胃癌篩查。然而，在醫療資源有限的地方，篩檢項目必須具有更高的成本效益。要使篩查有效，篩選間隔必須根據風險因素單獨確定。

胃癌的風險因素有很多。其中，在篩選過程中獲得的數據可能有助於實際篩選程式的調整。在這項研究中，日本金澤市醫學會的研究人員試圖根據內鏡檢查，以及從醫療檢查中獲得的各種其他數據來識別胃癌的風險因素。

在金澤市，從每年5月到10月，醫務工作者要對40歲、45歲、50歲和55至70歲的市民進行胃癌篩查，從2000年起採用了內鏡檢查的方法。上述年齡段從金澤市當局獲得胃癌篩查門票的市民可以從一組經授權的機構中選擇就診醫院，如金澤醫學會胃癌篩查委員會所列出的名單。內窺鏡醫生根據委員會制定的指南，拍攝超過32張影像。所有在各機構拍攝的數字影像隨後提交給委員會，在該委員會進行第二次和第三次審查。

第二次審查是由屬於金澤醫學會胃癌審查委員會的兩位內窺鏡醫生進行的。在此期間，這兩位醫生對所有患胃癌和消化性潰瘍（即胃潰瘍或十二指腸潰瘍）的患者，包括第一次胃鏡檢查造成的疤痕進行了診斷。

此外，根據Kimura-Takemoto分類，通過對每個病例的討論，評估胃粘膜萎縮的程度。簡而言之，萎縮的邊緣從胃竇延伸到胃小彎，然後延伸到胃大彎，萎縮通常是由於幽門螺桿菌（Hp）感染造成的。如果邊緣未到達賁門，萎縮的程度分類為閉合型；當其延伸至賁門，則分類為開放型。

根據萎縮邊界的位置，將閉合型進一步細分為C-1、C-2和C-3。C-1的邊界延伸到胃小彎血管弓，C-2延伸到胃小彎的中體，C-3延伸到賁門之前。根據邊界的位置，將開放型細分為O-1、O-2和O-3。O-1的邊界延伸到胃小彎，O-2延伸到身體前壁與後壁的中線，O-3從胃大彎延伸到完全萎縮。

胃癌的診斷是在這個篩查過程中進行的，負責篩查的內鏡醫師可在必要時進行活檢。醫生對胃癌患者進行了隨訪，病理學家對經手術切除或內鏡下黏膜剝離獲得的標本進行觀察，以確認診斷。

在金澤，除了胃癌篩查外，市民還有機會接受代謝綜合征的醫療檢查。他們既可以選擇做每項檢查，也可以放棄。

研究對象是在2009年至2015年期間同時接受胃癌篩查和代謝綜合征醫學檢查的市民，並在2016年前再次接受胃癌篩查。在最初的檢查中被診斷為胃癌的受試者被排除在外，40歲、45歲或50歲的受試者在第一次檢查時被排除在外，因為他們的篩查間隔與其他受試者不同。此外，2016年時年齡≥71歲的受試者被排除在外，因為他們接受檢查的機會比在觀察期間被檢查了8次的其他受試者少。

分析因素包括年齡、性別、萎縮程度（無、C-1、C-2、C-3、O-1及以上)、包括瘢痕在內的消化性潰瘍、體重指數、血紅蛋白水準、血小板計數、丙氨酸轉氨酶、γ-谷氨醯轉肽酶、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸和糖化血紅蛋白水準；評估腎小球濾過率、吸煙和飲酒習慣（每天超過或少於30克）以及睡眠衛生情況（好或不好）。此外，醫務人員還考察了研究對象的Hp感染狀況。

研究對象是在2009至2015年間接受過兩次或兩次以上胃癌篩查的市民，他們接受了代謝綜合征的醫學檢查，以確定僅通過胃鏡下對萎縮性胃炎進行分級是否有可能實現風險分層。與第一項研究類似，在第一次檢查中被診斷為胃癌的人被排除在外；40歲、45歲或50歲的人在進行第一次檢查時被排除在外；那些在2015年被診斷為≥71歲的人也被排除在外。研究人員還通過訪談的方式收集了有關受試者Hp感染狀況的數據。

結局的評估

研究人員採用Cox比例風險模型分析內鏡篩查和醫學檢查數據中識別出的風險因素，用Kaplan-Meier法（對兩組數據進行生存時間的比較）繪製萎縮程度與胃癌發生的關係。採用對數秩檢驗分析生存曲線之間的差異，並採用Holm-Sidak法進行多重比較。用Bonferroni法分析三組間按萎縮程度分類的觀察間隔差異。所有統計分析都是使用StatView軟體進行的。

本研究共有9378名受試者（男性3597人，女性5781人），如表1所示。Hp感染情況如表2所示。

表1 測定胃癌風險的變數

表2 幽門螺桿菌感染狀況的多變數分析

在此期間共觀察到59例胃癌患者。59名胃癌患者中有55人患有早期胃癌。所有晚期胃癌患者均於前一次檢查後1年以上確診。衰老、晚期萎縮、胃潰瘍的出現和尿酸水準作為胃癌的風險因素，採用Cox比例風險模型進行測定。當隻考慮接受成功根除Hp治療的受試者時，晚期萎縮和衰老仍然是關鍵的風險因素。同時，由於胃癌發病率低，Hp試驗陰性者的風險比無法確定。

本研究共有12,941名受試者（男性4228人，女性8713人），見表3。Hp感染狀況見表4。

表3 觀察期與萎縮癌症分級的發生

表4 幽門螺桿菌感染狀況的單變數分析

在此期間，共觀察到63例胃癌患者。63例胃癌患者中有60例早期胃癌。所有晚期胃癌患者均於前一次檢查後1年以上確診。受試者的人數和百分比、觀察時間和間隔以及按萎縮程度分列的癌症發生率如表3所示。根據Kaplan-Meier法，對黏膜萎縮程度為缺失、C-1、C-2、C-3、O-1及以上的三組癌症發生率進行分析，確定在萎縮程度較重的患者中，胃癌的發生頻率較高（P<0.0001，對數秩檢驗；如圖1A和表5所示）。黏膜萎縮程度缺失和C-1組、C-2和-C3組、O1及以上組胃癌的年發生率分別為0.10%、0.16%和0.31%，尤其是O-3組胃癌的年發生率為0.39%。

根據Bonferroni方法，觀察間隔在三組之間沒有明顯的差別。當將病例局限於接受成功根除治療的患者時，更嚴重的萎縮組中癌症的發生率更高（P=0.07，對數秩檢驗；如圖1B所示）。同時，由於在閉合型和無萎縮組中沒有發生胃癌，所以不可能對Hp感染試驗陰性的受試者進行分析（如圖1C所示）。

表5 三組癌症的發生及配對多重比較（Holm-Sidak法）

圖1A 總體樣本的對數秩檢驗

圖1B 成功根除治療組的對數秩檢驗

圖1C 幽門螺桿菌試驗陰性組的對數秩檢驗

在單變數分析中，12941人中有8311人與多變數分析中的受試者重疊。然而，其中一些重疊的受試者在觀察期間有不同的起點，因為他們在同一年接受胃癌篩查和體檢之前，單獨進行了內鏡檢查。即使排除了重疊的受試者後，嚴重萎縮組胃癌的發生率仍然高於輕度或無萎縮組（P<0.05，對數秩檢驗）。

為了更有效的分層，研究人員試圖結合在內鏡檢查手術中可以確定的三個風因素，即老化、晚期萎縮和存在胃潰瘍。然而，胃潰瘍患者的人數太少，無法進行統計分析。最後，利用年齡（≥62歲，所有受試者的中位年齡）和開放型萎縮這兩個風險因素，有兩種風險因素受試者的胃癌年發生率分別為0.37%，兩種風險因素都沒有的受試者為0.03%（如圖2所示）。在年齡≥62歲的亞組中，只有缺失和C-1組與C-2和C3組的比較沒有統計學意義（如表6所示）。

圖2 分年齡段的胃癌發生率與萎縮程度的關係

表6 三組的癌症發生率及配對多重比較

結論

在日本，自2017年以來，基於人群胃癌篩查的內鏡檢查已獲得日本胃腸癌篩查學會的批準。從那時起，日本各地的地方政府開始實施基於人群的內鏡檢查。然而，執行過程中也存在一些問題，如品質控制、篩選間隔以及數量有限的合格內窺鏡醫師。

在第一項研究中，研究人員能夠根據內鏡檢查和醫學檢查的數據確定四個風險因素（老化、晚期萎縮、胃潰瘍的出現，以及尿酸水準）。當隻考慮接受成功根除Hp治療的受試者時，晚期萎縮和衰老是具有統計學意義的風險因素。

在第二項研究中，研究人員證實胃癌在萎縮程度更嚴重的人群中發生得更頻繁。特別是O-3組的年發生率為0.39%，約是無萎縮組或萎縮程度低組的4倍。

因此，根據內鏡檢查結果就有可能進行風險分層。

腸化生也是一種風險因素。研究人員在今後的研究中將考慮把它加入到萎縮的分級中，這可能會提高其對胃癌診斷的預測價值。如果能對胃炎、萎縮或腸上皮化生的嚴重程度進行組織學檢查，那麼萎縮的程度可能比內鏡檢查結果更準確。

然而，目前的研究是一項基於人群的癌症篩查計劃，研究過程中檢查人員有可能被阻止進行活檢，除非該病變被懷疑是癌變，以避免任何併發症。也有報導說，內鏡分級可以預測組織學萎縮，很少有假陰性的結果。

在這項研究中，研究人員通過一次訪談收集了有關Hp感染狀況的數據，然而通過尿素呼氣試驗或血清抗幽門螺桿菌抗體測定收集數據可能更可靠。同時，這將增加篩選過程的複雜性和成本。

參考文獻:

Kyosuke Kaji, et al, Grading of Atrophic Gastritis is useful for risk stratifcation in endoscopic screening for Gastric cancer ,The American Journal of Gastroenterology .10.1038/s41395-018-0259-5.

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