申昆玲教授帶您讀共識丨霧化吸入治療，您真的了解嗎？

近年來，霧化吸入療法在我國兒科臨床應用迅速增加，很多醫療機構建立了專門的霧化治療中心或霧化室，霧化吸入療法在兒科呼吸系統疾病應用非常廣泛。但是，關於霧化治療，兒科醫生和醫患心中都有不少認識誤區。霧化吸入治療真的那麼有效嗎？霧化吸入為何應用如此廣泛？糖皮質激素霧化吸入治療可用於哪些兒科疾病？糖皮質激素霧化吸入治療全身不良反應如何？糖皮質激素霧化治療應如何選擇？首都醫科大學附屬北京兒童醫院申昆玲教授結合2018年2月最新發表的《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識（2018年修訂版）》（下文簡稱「共識」）對上述問題進行詳細解答，並分享精彩觀點，趕緊一睹為快吧！

「有一次和成人內科的醫生朋友聊天，朋友就說『為什麼霧化吸入治療在兒科應用這麼多？會不會有濫用的嫌疑？』我想，即便是醫學同行，都對霧化吸入治療的認識不夠全面，甚至有疑惑，更不用說沒有醫學知識背景的老百姓了。」申昆玲教授如是說道。

那麼，霧化吸入治療在兒科應用有多廣泛呢？一項全國範圍內關於霧化治療臨床實踐的問卷調研顯示：基層醫院霧化治療開展率低，三級二級醫院開展率在90%以上，而基層醫院開展率僅為47.3%。其中知識缺乏是開展率低的重要原因，所有受訪者中，75.4%的醫生希望獲得更多霧化相關知識培訓。

圖一：我國霧化吸入療法臨床規範應用仍不足（Zhu Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(5):386-91. ）

該流行病學數據表明，越是對霧化吸入治療有深入認識的二三級醫院，霧化吸入治療的開展率越高，而越是對霧化吸入治療知識欠缺的基層醫院開展率越低。那為何會出現這種情況呢？共識指出，這主要是由於對霧化吸入治療知識的欠缺，對霧化吸入治療的了解不夠全面，不能正確掌握霧化吸入治療的適應症，不知道如何進行配伍，不了解藥物劑量和療程等等。

吸入型糖皮質激素（Inhaled Corticosteroids, ICS）是治療氣道急慢性炎症的常用藥物。那麼，糖皮質激素霧化吸入治療在兒科具有什麼樣的地位呢？申昆玲教授連續用了四個「最」字凸顯糖皮質激素霧化吸入治療在兒科呼吸系統疾病的定位，即「最有效、最直接、作用最好、副作用最少的治療方式」。事實上，已經有大量的研究表明霧化吸入糖皮質激素療效可靠、安全性良好和操作簡易。

吸入型糖皮質激素最早在哮喘應用獲得成功，早在2003年我國《兒童支氣管哮喘防治常規》和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》把吸入療法作為防治哮喘的首選方法；而2008年我國《兒童支氣管哮喘與防治指南》強調ICS是哮喘急性發作和哮喘長期控制的一線藥物。隨著ICS在哮喘的應用成熟，ICS在其他呼吸系統疾病的嘗試也不斷獲得成功。2011我國首次發布《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識》，主要闡述吸入糖皮質激素的療法概述以及其在呼吸疾病兒童的應用，是我國關於糖皮質激素霧化吸入療法的首個專家共識。2014年第一次更新上述共識，2018年再次修訂及完善，標誌著糖皮質激素霧化吸入療法在我國兒科呼吸系統疾病應用逐漸走向成熟。

2017版GINA指南指出，糖皮質激素是控制氣道炎症最有效的藥物，推薦吸入療法為哮喘防治的主要途徑，並強調ICS是哮喘長期控制的優選一線藥物。而事實上，在咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、感染後咳嗽以及非哮喘性嗜酸性粒細胞性支氣管炎等兒童慢性咳嗽疾病中，ICS亦是臨床主要治療手段之一。那麼，糖皮質霧化吸入療法可以應用的疾病包括哪些呢？我們一起來看一下共識是怎麼說的。

表一：糖皮質激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統疾病中的應用（據共識整理）

3糖皮質激素霧化吸入治療應如何選擇？

「激素」是一個既熟悉又陌生的詞，熟悉是因為許多疾病治療已離不開激素，陌生是因為許多人都對激素有較深的誤解。在這裡，「激素」特指糖皮質激素。由於口服糖皮質激素有較多的副作用（如滿月臉、水牛背、向心性肥胖等），導致許多人都談激素色變。那麼，糖皮質激素霧化吸入治療會有很多副作用嗎？怎麼樣選擇霧化吸入激素達到良好治療效果而又減少副作用呢？

申昆玲教授向我們介紹，目前國內有三種用於兒童霧化吸入的ICS混懸液，包括布地奈德（如普米克令舒) 、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松（僅適用於4~16歲兒童）。2018版共識指出「布地奈德是WHO兒童基葯目錄（適用於12歲以下兒童）中唯一推薦的抗哮喘ICS；是唯一被美國FDA定為妊娠安全分級為B類的糖皮質激素（包括鼻用和吸入製劑），也是目前批準的唯一可用於4歲以下兒童的霧化ICS。」

共識指出，當霧粒＞5 μm絕大多數被截留在口咽部，最終經吞咽進入體內；當霧粒＜0.5 μm雖能到達下呼吸道，但是90%的藥物顆粒又可隨呼氣排除體外。其中，直徑1~5 μm的葯霧微粒最為適宜。布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0~3.0 μm的細小類圓形表面不規則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積，提高霧化效能。而丙酸倍氯米松為長約10 μm的針狀微粒，氟替卡松為10 μm左右類圓形顆粒，二者均會降低霧化效能。

不同的ICS 具有不同的分子結構及葯代動力學（PK）和藥效動力學（PD）特點。影響ICS的PK和PD因素主要包括受體親和力、親脂性和親水性、生物利用度、半衰期、清除率、分布容積等ICS 本身的特性。

圖二：常用ICS的理化、PK及PD特點比較（申昆玲, 等. 臨床兒科雜誌. 2018,36(2):95-107）

在療效方面，布地奈德在保留較高親脂性的同時，具有高親水性，更易透過氣道黏液層，發揮快速抗炎作用；在哮喘患者中，布地奈德有更強的抗炎作用和肺組織靶向性，布地奈德> 丙酸氟替卡松> 二丙酸倍氯米松；在安全性方面，布地奈德口服生物利用度低、清除率高、半衰期短、分布容積適中，其全身性不良反應小。

ICS的副作用主要與首過代謝率和分布容積有關。研究表明，吸入藥物有10%~15%沉積在肺部，對於被吞咽的吸入藥物約50%~90%從胃腸道吸收，通過門脈循環到肝臟，經首過代謝變成失活的代謝產物。

從胃腸道吸收並躲避肝臟首過代謝後進入體循環的藥物呈原形存在，可導致肺外副反應發生。故首過代謝率越高，不良反應越少。有研究表明，而二丙酸倍氯米松首過代謝率僅60%~70%，而布地奈德首過代謝率90%以上，全身不良反應風險低。

圖三：布地奈德首過代謝率高，全身不良反應風險低

另外，藥物脂溶性與藥物不良反應也密切相關。親脂性高也會相應的使得藥物與全身組織的親和力都增加，故其分布容積會相應增大、系統清除時間會相應延長，從而使藥品在體內蓄積的風險增加，尤其在長期規律用藥時這種風險更明顯。吸入型糖皮質激素的脂溶性普遍較高，脂溶性的增高與受體親和力的升高相關。從圖二可以看出，布地奈德親脂性最低，分布容積低，有利於系統清除，全身不良反應風險低。

總之，我國糖皮質激素霧化吸入療法的臨床應用仍存在亟需解決的問題，新版共識有利於規範和完善臨床應用。霧化吸入布地奈德具有優秀藥理學特性，快速強效抗炎，全身不良反應風險低；霧化吸入布地奈德用於支氣管哮喘，喘息、咳嗽相關性呼吸系統疾病、MPP、Croup等疾病可快速有效控制癥狀，可減少早產兒BPD發生率，減少氣管插管術及支氣管鏡檢查併發症；需要長期霧化ICS 治療的患兒均可考慮家庭霧化治療，可大大提高給葯的及時性、方便性和舒適度。

申昆玲 教授

教授，主任醫師，博士生導師。中華醫學會兒科分會前任主任委員，國家呼吸疾病臨床醫學研究中心主 任,亞洲兒科呼吸學會主席，中華醫學會兒科分會呼吸組組長，國家衛計委兒童用藥專家委員會主任委員，中國醫師協會兒科醫師分會副會長。中國醫師協會兒科住院醫師規範化培訓委員會副主任委員。

Pediatric Pulmonology 雜誌副主編。

先後負責美國NIH合作項目、國家科技突破計劃、國家科技支撐計劃、國家自然基金項目，北京市科委科研項目、北京市自然科學基金、首都醫學發展基金項目、北京市優秀人才培養資助等項目，共發表論文200餘篇，SCI收錄約40篇。主編/副主編30部著作，主譯著作4部 。