鳳凰獨家丨晚期肺癌患者臨床治癒，這位華人醫生如何做到

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撰文/李小岩

日前，一位經過多次手術，化療，免疫治療但已經惡化的四期肺癌腫瘤患者，經過放射外科SABR 同步放療三個寡轉移部位後，加Opdivo(nivolumab)治療(I-SABR) 一年，身上的所有轉移灶已全部消失，臨床「治癒」。而這樣的病例在臨床實踐和課題研究中也越來越多。

MD 安德森癌症中心終身教授繼2016在Nat Rev Clin Oncol（自然雜誌：臨床腫瘤學）上發表論文，首創「I-SABR 」名稱（意指免疫治療聯合SABR），倡導精準放療打擊加免疫藥物治療的創新策略後，時隔兩年，重新在Nat Rev Clin Oncol上發表論文，針對業界對I-SABR 概念的認識和實踐的局限，推出了三至五個病灶的多點放療，甚至對所有實體性病灶，分批分期進行乾預，擴展遠隔效應的抗癌廣譜性的「I-SABR 」2.0升級版，重新讓這一創新療法獲得了業界的廣泛認可。

2019年5月的美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上，張教授所在的MD安德森癌症中心的團隊報導了最新的I-SABR 在四期肺癌的隨機臨床研究的最新進展。研究證實了張教授對I-SABR 單個病灶照射的局限性的判斷；同時，也驗證了張教授關於超高放射劑量（每次7到15 Gy）更有助於激發機體的免疫反應的設想。而多個病灶靶點的照射逐漸開始在業界得到重視。

7月11日，張玉蛟教授接獲通知，再次被評選為美國最佳醫生。每年的美國最佳醫生是從五萬多名醫生中挑選出來，由醫生同行投票產生的。標準是「如果你自己生病，或者你心愛?的人生病，誰是你的首選？」。

Nature Review重磅：首創「ISABR」名稱與策略

以2018年諾貝爾醫學獎獲得者，MD 安德森免疫系主任James Allison 為代表的腫瘤免疫治療（immunotherapy） 的突飛猛進，為開創晚期腫瘤患者的長期生存打響了第一槍！然而，這一槍只打中了百分之二十到三十的患者，絕大多數病人還是竹籃打水。如何解決腫瘤免疫治療無應答這一難題，科學家們傷透腦筋。

100多年前，兩次榮獲諾貝爾獎的居裡夫人首次用放射線治療腫瘤。近十五年來，高科技影像和4維計祘機設計的放射線對腫瘤的精準打擊，開闢了攻克癌症的一個嶄新的無創空中導弾斬首行動。就在此時，一個古老又時新的概念，放射免疫學悄然興起。

美國MD 安德森癌症中心張玉蛟教授的團隊於2015發表在國際頂尖腫瘤學期刊《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncol）的研究文章，第一次比較了立體定向放療SABR 或手術治療早期肺癌，首次提出SABR與手術結果相似、甚至在創傷性等方面要優於手術的結果。

在這個引發外科大夫與「手術一把刀」們「抗議與不滿」的文章中，張教授發現了一個有趣的治療現象：即SABR治療Ⅰ期非小細胞肺癌，可獲得照射野內≥95％腫瘤局部控制率，在淋巴結複發（複發率約5-10%）及遠處轉移（15-20%）方面，與手術治療組的效果相似，儘管SABR沒有照射區域淋巴結。與手術切除並清除淋巴結相比為何單純病灶SABR治療並沒有增加淋巴結轉移和遠處轉移率？

張玉蛟從文章中的結果推測，由SABR殺傷的腫瘤細胞可能成為一個腫瘤疫苗刺激免疫反應，抑製腫瘤轉移。根據這個發現，擁有免疫學碩士學位的張玉蛟，認為進一步提高SABR療效，應當將免疫治療與SABR（也稱放射外科）結合，大劑量SABR（>5 Gy）殺傷腫瘤細胞後釋放的一些物質，可更有效地誘導機體腫瘤特異性免疫，從而殺傷遠位腫瘤細胞，降低遠處轉移。根據這一設想，張在2016啟動了早期肺癌，或單個複發肺癌放射外科SABR 加或者不加 Opdivo 的臨床隨機I-SABR 研究，並在2017年ASCO 年會做了初期成果彙報。

這個放療領域的創新策略——免疫治療（immunotherapy）結合SABR的研究設想，近年內越來越得到更多研究者的重視。I-SABR 名稱的創立及進一步研究方向首先由張教授提出，並於2016年3月發表於國際著名的自然科學雜誌的子刊《Nature Review Clinical Oncology》雜誌（影響因子IF 34) 。

這一理論的主要概念是，免疫殺傷性放射治療，既能殺滅腫瘤，也能同時釋放腫瘤相關抗原，這種抗原可以成為腫瘤特異性免疫疫苗，激活機體的抗癌反應；同時放射治療還能夠改變腫瘤的微環境，打開免疫殺傷細胞進入腫瘤核心內部的通路，使得對免疫治療沒有反應的「冷腫瘤」變成對免疫治療有反應的「熱腫瘤」。在這種情況下，當有外源性的免疫治療，例如免疫檢查點，PD-1、PD-L1或CTLA-4，與之相結合的時候，其效應事半功倍，從而達到最佳的殺滅腫瘤、預防複發和轉移的功能。

自該理論發表以來，已有200多項臨床研究圍繞如何將放射治療和免疫治療有機結合起來進行探討。然而在這些研究當中，超過90%的臨床研究都是寄希望於照射單個的腫瘤以誘發有臨床意義的遠隔效應來達到控制所有腫瘤的目的。但是，在非早期的轉移性癌症中，病灶就不會是像早期腫瘤的單發病灶，而常常是多發的轉移性病灶。現在臨床上所謂的遠隔效應，即放療掉單個腫塊，加上免疫治療，可能同時將其他部位的腫瘤消滅掉。

然而，問題也跟著來了。SABR 打擊單個病灶，依靠遠隔效應去消滅其它病灶能否有足夠的療效達到長期生存，甚至「治癒」嗎？

是時候放棄單點照射誘導免疫遠隔效應了？

「 遠隔效應」最早由R.H.Mole於1953年提出，2012年來自Memorial Sloan Kettering癌症中心的一個黑色素瘤病例報告引起了對放療與免疫檢查點抑製劑結合誘導遠隔效應的潛在臨床可擴展性的關注。這是一例患有晚期黑色素瘤的女性病例，在免疫治療進展後接受胸部轉移病灶的姑息性放療，而其他轉移病灶也隨之自然縮小。作者同時報導了在接受放療後，外周血中一些免疫生物標誌物的變化情況，以闡述這種現象是由腫瘤免疫作用所介導的。這激起了之後對這一現象進行研究的極大熱情。

已經有很多臨床前期研究證實放療與腫瘤免疫的協同作用是通過多種通路的影響，總的趨勢是增加免疫活化。簡單的說，放射治療通過直接殺傷腫瘤細胞，釋放那些隱藏的腫瘤相關新抗原（TAAs），和釋放具有正向免疫調節作用的分子，促進免疫系統對腫瘤的識別，從而起到活化和動員（prime）抗腫瘤免疫的作用。

在全世界95%以上的相關課題都集中在単病灶照射與免疫治療相結合的形勢下，張與他的團隊經過臨床發現，這樣的方法產生臨床療效時有發生，但並不常見，因此影響了其最後整體的效果。

2018年11月，張教授在Nature Review Clinical Oncology 上發表文章呼籲「是時候放棄』聲東擊西』的單病灶放療以誘導「遠隔效應」的策略了」。提出在多發轉移性癌症應該考慮摒除單點照射的方法，並提供了支持這一觀點的的生物學原理和臨床證據。提倡探索多個/所有病變的全面照射（comprehensive radiation），以增加獲得有意義的臨床結果的可能性。

他認為，考慮到人體腫瘤細胞的異質性，原發病灶的基因突變與轉移病灶的基因突變並不完全一致，轉移病灶中，既有來自其母體原發病灶的基因突變，又有轉移病灶特有的新基因突變。因此依靠照射單一病灶以激發對抗所有腫瘤病灶的效應，不是最優的方法。即便是其他病灶擁有相類似的腫瘤抗原，然而具有免疫活性的殺傷細胞有可能被腫瘤的微循環堵在腫瘤的核心內部以外，不能夠有效地穿透以殺滅腫瘤細胞。再就是當機體有大量的腫瘤病灶時，由於寡不敵眾，免疫細胞沒辦法有效地控制如此之多的腫瘤病灶。在這種情況下，依靠照射單一病灶，以誘發有臨床意義的遠隔效應，這種可能性微乎其微，很難達到大規模的有臨床意義的效果。

張在文中首次提出在轉移性腫瘤I-SABR 的優化方案：如果我們對多個病灶進行照射，或甚至對所有的腫瘤病灶進行照射，就可能克服上述免疫激活的障礙，從而有效地提供對所有病灶都有殺傷功能的細胞，並改變所有病灶的微循環，減少腫瘤的負荷。

在此基礎上，張玉蛟教授提出，我們一定要儘早改變依靠照射單個病灶以期遠隔效應的臨床實踐，而儘快地開始多個中心照射，甚至對所有腫瘤病灶進行照射，以最大化的提高I-SABR治療的效果。否則僅依靠單個病灶照射而未達到最優化的效果，有可能導致I-SABR這個理論和相應策略的夭折。

張在文章中詳細分析了現有的支持對多個或者全部病灶進行廣泛照射的生物學和臨床證據，呼籲改變目前大多數臨床研究中採用對單個病灶進行照射的實踐。對所有病灶進行照射，而非只是一個。對所有病灶進行照射能夠提高動員活化抗腫瘤免疫效能的可能性。SABR 斬首多個病灶，利用放射調控腫瘤微循環，加上免疫治療對微小循環腫瘤細胞的地毯式搜索殲滅，這很有可能從戰略上徹底擊潰患者癌症。使患者從理論上達到臨床治癒的目的。

該文一出，一石激起千層浪，文章被推上風頭浪尖，被列為同期世界上最有影響力的前3%文章。這篇文章等於為200多個同期正在按照單點照射加免疫的試驗組，提供了需要進一步優化自己的試驗設計、目標與新的策略。

2019年美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上，張教授所在的MD 安德森團隊報導了I-SABR 在轉移性肺癌的隨機研究，除了證實了高劑量放療比低劑量放療更有助於激發機體的免疫反應外，也揭示單靶點放療限制了I-SABR 的優化，從而把多病灶照射的理論推向臨床治療和研究的前沿。如今，放療技術的發展已經使多/全部病灶的廣泛照射（comprehensive radiation）成為安全可行的方案，接下來需要解決的問題是，摸索出放療與免疫治療聯合最佳的組合策略（最佳劑量，分割模式，靶病灶的篩選，序貫還是同步）。

張玉蛟教授關於I-SABR優化的理論和策略，該嶄新觀點將或可徹底改變目前免疫與放療結合的臨床治療現狀。短短的五年時間裡，I-SABR （我揮劍）不再只是紙上談兵，它已經拯救了部分癌症患者的生命。免疫放療已成為目前解決PD1耐葯以及創新式的治療新方法。