Nat Biomed Eng | 學科交叉閃耀：楊祥良/黃波/甘璐合作在抗腫瘤藥物遞送系統方面取得重要進展

撰文 | Katherina

責編 | 兮

癌症化療中，藥物在腫瘤細胞中濃度過低，系統性毒理反應是當前臨床癌症化療面臨的主要困境【1,2】。納米藥物由於具有滲透與滯留增強效應（EPR）、智能響應性、可靶向修飾、不同作用機制藥物共輸運等優勢，在腫瘤精準治療和診療一體化方面受到極大關注。儘管基於納米技術的藥物遞送系統可以提高藥物對腫瘤細胞的滲透能力，但是依舊存在藥物無法充分在腫瘤細胞的位置富集，無法充分滲透到腫瘤軟組織中等一系列棘手的問題。除此之外，與實體瘤腫瘤血管相隔甚遠的缺氧隔層中存在著高致瘤性的腫瘤再生細胞(tumor-repopulating cells, TRCs)。而傳統的納米藥物遞送系統很難將藥物靶向到這些腫瘤再生細胞中【3,4】，如何進一步提高抗腫瘤納米藥物的靶向輸送效率和臨床治療效果仍面臨諸多挑戰。

對此，華中科技大學楊祥良教授團隊近年來提出抗腫瘤納米藥物靶向策略的「五得原則」，即跑得動（long circulation）、停得下（targeting）、鑽得深（penetration）、進得去（internalization）和放得出（releasing），並開展了系列研究。大量研究表明，納米載葯系統的納米特徵如大小、形貌、表面電荷、表面親疏水性等深刻影響納米藥物的體內過程，如血漿蛋白調理、網狀內皮系統吞噬、腫瘤部位富集和出血管、腫瘤組織深部穿透、腫瘤細胞攝取和藥物響應性釋放等，最終對納米藥物的治療效果和安全性產生決定性影響。但是相較於這些納米特性，納米載葯系統的力學性能，如軟硬度、可變形性等對納米藥物的PK（Pharmacokinetics，藥物代謝動力學）、PD（Pharmacodynamics，藥物效力動力學）行為影響及機制遠未被揭示。

微顆粒（Microparticles, MPs）是細胞受到刺激或者凋亡時釋放的一種100-1000 nm的囊泡結構，由於生物相容性高、免疫原性低、靶向性等特點可用做藥物的載體。有研究表明，將腫瘤細胞來源的微粒子用於化療藥物的遞送會有更好的癌症治療效果，同時幾乎沒有副作用和不良反應【5,6】。黃波教授課題組早在2009年在國際上率先對腫瘤細胞來源微顆粒負載抗腫瘤藥物展開研究，證實其具有良好的抗腫瘤效果，並已應用於臨床。然而微顆粒過大，腫瘤細胞中緻密的細胞外基質和組織液壓力升高等問題都阻礙了微顆粒滲入腫瘤軟組織中，所以如何提高微顆粒藥物遞送的效果是一個亟待解決的問題。

2019年5月21日，華中科技大學生命科學與技術學院、國家納米藥物工程技術研究中心楊祥良教授、甘璐教授團隊及同濟醫學院&中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授合作在Nature Biomedical Engineering在線發表研究論文The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency，製備了TRCs來源的微顆粒（3D-MPs），利用該顆粒負載藥物時具有更強的抗腫瘤效果。

本研究利用黃波教授與汪寧教授課題組發展的軟三維纖維蛋白膠篩選、培養腫瘤再生細胞（tumor-repopulating cells, TRCs）技術，製備了TRCs來源的微顆粒（3D-MPs），與普通腫瘤細胞來源微顆粒（2D-MPs）相比，3D-MPs負載不同抗腫瘤藥物及在多種腫瘤模型上均證實其抗腫瘤作用顯著增強。進一步發現載葯3D-MPs在腫瘤部位高度富集，且通過多種腫瘤模型（體外3D球模型、皮下瘤模型、腫瘤皮窗模型及斑馬魚腫瘤模型）證實3D-MPs具有更強的穿透腫瘤血管進入腫瘤深部的能力，且更容易被TRCs攝取。利用原子力顯微鏡測定MPs的楊氏模量發現，與2D-MPs相比，3D-MPs更加柔軟，更易變形。MPs蛋白質組學研究發現骨架蛋白cytospin-A等參與了MPs的軟硬度調節。通過小分子化學藥物或cytospin-A siRNA調節MPs的軟硬度證實軟硬度直接影響載葯MPs的體內過程及抗腫瘤作用。

該研究揭示了納米藥物的力學特性對其PK（Pharmacokinetics，藥物代謝動力學）、PD（Pharmacodynamics，藥物效力動力學）行為的深刻影響，為發展抗腫瘤藥物的高效遞送系統提供了新的思路。

據悉，華中科技大學生命科學與技術學院博士生梁清樂、別娜娜及博士後雍土瑩為該論文的共同第一作者。人工智慧與自動化學院石曉龍教授、生命科學與技術學院賈海波教授等參與了該項研究。生命科學與技術學院汪寧教授和武漢光電國家研究中心張智紅教授等給予了有益的討論和幫助。

原文鏈接：

製版人：半夏

參考文獻

1.Guillemard, V. & Saragovi, H. U. Novel approaches for targeted cancer therapy. Curr. Cancer Drug Targets 4, 313–326 (2004).

2.Wang, M. & Thanou, M. Targeting nanoparticles to cancer. Pharmacol. Res. 62, 90–99 (2010).

3.Zuo, Z. Q. et al. Promoting tumor penetration of nanoparticles for cancer stem cell therapy by TGF-β signaling pathway inhibition. Biomaterials 82, 48–59 (2016).

4. Axelson, H., Fredlund, E., Ovenberger, M., Landberg, G. & Pahlman, S. Hypoxia induced dedifferentiation of tumor cells—a mechanism behind heterogeneity and aggressiveness of solid tumors. Semin. Cell Dev. Biol. 16, 554–563 (2005).

5.Tang, K. et al. Delivery of chemotherapeutic drugs in tumour cell-derived microparticles. Nat. Commun. 3, 1282 (2012).

6.Ma, J. et al. Reversing drug resistance of soft tumor-repopulating cells by tumor cell-derived chemotherapeutic microparticles. Cell Res. 26, 713–727 (2016).

BioArt，一心關注生命科學，只為分享更多有種、有趣、有料的信息。關注投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：bioartbusiness 或郵箱：[email protected]。原創內容，未經授權，禁止轉載到其它平台。