Angew：用腎可清除的金納米顆粒調節抗腫瘤藥物的體內轉運

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導讀

近日，美國德克薩斯大學達拉斯分校鄭傑教授課題組報導了用腎可清除的金納米顆粒（AuNPs）調節抗腫瘤藥物的體內轉運。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI:10.1002/anie.201903256）。

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隨著納米醫學的不斷發展，納米藥物在腫瘤治療中扮演著越來越重要的角色。納米顆粒的體積遠比腫瘤細胞小得多，其可攜帶藥物靶向至腫瘤細胞，從而發揮治療作用。納米顆粒不僅能夠通過EPR（enhanced permeability and retention，增強滲透滯留）效應對腫瘤細胞產生被動靶向的能力，而且通過表面修飾，可連接靶向藥物分子及其他功能基團，增強其生物相容性和對腫瘤細胞的靶向能力。但由於腫瘤藥物外滲能力有限，減少了大體積DDSs（drug delivery systems，藥物遞送系統）的腫瘤靶向，而在肝臟和其他網狀內皮系統（RES）器官中積聚，導致脫靶藥物在體內滯留增加，從而引起毒副作用。所以，如何協調抗腫瘤藥物遞送中的靶向、清除、滲透以及滯留對於納米藥物的發展是至關重要的。

接下來，作者以MCF-7細胞為模型，研究了PBS、遊離DOX和DOX@AuNPs的治療效果。結果顯示，DOX@AuNPs具有顯著的腫瘤抑製能力（Figure 2a）；而遊離DOX的腫瘤抑製能力較弱，因此，相比於遊離DOX，DOX@AuNPs處理過的細胞的存活率顯著增加（Figure 2b）。此外，在原發性小鼠乳腺癌（4T1）和人三陰性乳腺癌（MDA-MB-231）移植模型中也觀察到DOX@AuNPs的腫瘤抑製（Figure 2c和d）。由於4T1原發性腫瘤會發生肺轉移，作者進一步對4T1肺轉移進行了研究。結果顯示，相比於DOX和PBS，DOX@AuNPs能夠有效抑製腫瘤肺轉移（Figure 2e，f和g）。

作者通過腫瘤靶向研究揭示了DOX@AuNPs增強腫瘤抑製能力的原因。結果顯示，DOX@AuNPs的腫瘤累積在早期（1 h）迅速增加，隨著時間的推移，DOX@AuNPs在12 h達到其最大腫瘤累積。而遊離DOX的腫瘤累積在24 h內迅速下降，比DOX@AuNPs低12倍，表明DOX@AuNPs具有高腫瘤靶向和滯留能力（Figure 3a）。熒光顯微鏡圖像顯示，由AuNPs遞送的DOX在12 h內廣泛分布於腫瘤（Figure 3b）。

最後，作者通過血液檢測以評估DOX@AuNPs的毒性。結果顯示，遊離DOX會增加AST和ALT的含量（Figure 4a和b），而對肝細胞造成急性損傷。此外，遊離DOX會誘導血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水準升高（Figure 4c和d），表明其會通過損傷腎小球足細胞引起急性腎損傷。相比之下，DOX@AuNPs以最小化程度誘導AST、ALT、BUN和肌酐升高，表明DOX@AuNPs可降低肝腎毒性（Figure 4e）。雖然DOX@AuNPs在正常血管系統中有高滲透性，但在肌肉（腓腸肌）中的DOX累積在24 h內會顯著降低，且在24 h內心臟DOX的清除會加速，最大限度降低了DOX的心臟毒性（Figure 4f和g）。結果表明，即使DOX@AuNPs對正常組織和器官具有高度滲透性，但對正常組織的毒副作用明顯降低（Figure 4h）。

總結：美國德克薩斯大學達拉斯分校鄭傑教授報導了用腎可清除的金納米顆粒調節抗腫瘤藥物的體內轉運。腎可清除的AuNPs不僅可以同時增強DOX的腫瘤靶向和腎臟消除，而且可以在保持高血管滲透性的同時，降低全身毒性。腎可清除納米顆粒有望解決腫瘤納米藥物在靶向和清除，治療效果和系統毒性之間的矛盾問題，極大的促進納米藥物的發展。

撰稿人：Effie小迷弟

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