手術是臨床治療甲狀腺癌的首選方式，對於分化型甲狀腺癌（DTC），手術輔以術後TSH抑製或放射性碘治療（RAI）可以使大部分患者達到長期生存，5年生存率達到97.8%；但相當一部分患者最終將發展為RAI難治性DTC（RAIR-DTC），由於缺少有效治療，其5年生存率為66%，存活期僅2.5~3.5年。
對於甲狀腺髓樣癌（MTC），早期、局限性疾病通過有效治療後可以獲得93%的5年生存率，但相比之下，發生遠處轉移的晚期MTC患者中，僅有28%能達到5年以上的生存，這一反差同樣反映了晚期MTC治療手段的匱乏。
在2011年以前，多柔比星是晚期甲狀腺癌標準的系統治療方案，但無論單葯或與其他化療藥物聯合，其療效均難令人滿意。近些年，腫瘤治療全面邁入精準時代，已有多種分子靶向藥物被批準用於晚期MTC或RAIR-DTC的一線治療。美國密歇根大學MarkS.Cohen教授對晚期甲狀腺癌的靶向治療進行了綜述，文章在線發表於2017年3月的Drugs雜誌。
已批準用於晚期甲狀腺癌的酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）
臨床前試驗表明，酪氨酸激酶受體（TKR）及其下遊信號通路是激活MTC、DTC增殖的關鍵驅動因子，這構成了TKIs治療晚期甲狀腺癌的藥理學基礎。目前為止，已有4種TKIs獲批用於晚期甲狀腺癌，抑製血管內皮生長因子受體（VEGFR）並阻斷血管新生是這些藥物抗癌效應的最主要機制。
1.凡德他尼
凡德他尼是一種多靶點抑製劑，其靶點包括VEGFR2~3、RET、EGFR等。2011年，凡德他尼成為首個獲批用於晚期MTC的TKI，其III期臨床試驗（ZETA）結果顯示，凡德他尼組患者無進展生存期（PFS）顯著長於安慰劑組（30.5vs19.3個月），客觀緩解率（ORR）亦明顯更高（45%vs13%）。
凡德他尼治療的安全性總體較好，研究期間僅12%的受試者中斷了藥物治療，其最常見的嚴重不良反應（AE）為腹瀉、高血壓、QT間期延長，後者導致美國FDA在批準該適應證的同時要求在其說明書中添加黑框警告。
2.卡博替尼
卡博替尼於2012年獲批治療MTC的適應證，其治療靶點為VEGFR1~2、RET、MET等。在此之前的III期臨床試驗（EXAM）顯示，卡博替尼顯著延長晚期MTC患者的PFS至11.2個月，相比之下，對照組患者PFS僅為4.0個月；而在ORR方面，卡博替尼組為28%，安慰劑組則為0%。
腹瀉、手足皮膚反應（HFSR）、疲乏以及高血壓是卡博替尼治療最常見的嚴重AE，但少部分患者出現了胃腸道穿孔和腸瘺，在適應證獲批的同時也被打上了黑框警告。另外，79%的受試者在研究期間調整劑量或中斷治療，16%的患者因AE退出了研究。
3.索拉非尼
2013年，索拉非尼成為首個獲批用於RAIR-DTC治療的TKI，其作用靶點豐富，包括VEGFR1~3，以及血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、RET、RAF等。其註冊性III期臨床試驗（DECISION）納入了多達417例RAIR-DTC患者，最終結果顯示，索拉非尼治療的中位PFS為10.8個月，較安慰劑組延長了5個月，降低了41%的疾病進展或死亡風險。
研究期間，共有64%的患者因AE調整了索拉非尼劑量，18.8%的患者因AE而退出研究；降低劑量最常見的原因是HFSR和腹瀉，其他常見AE還包括高血壓、體重減輕、疲乏等。近期的一項分析顯示，索拉非尼相比於安慰劑僅輕微影響患者的生活質量（QoL）。
4.樂伐替尼
樂伐替尼於2015年獲批用於RAIR-DTC，也是繼索拉非尼後第2個獲批該適應證的TKI。其作用靶點包括VEGFR1~3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、PDGFR、RET及KIT。在其III期臨床試驗（SELECT）中，樂伐替尼組的中位PFS達到18.3個月，而安慰劑組僅為3.6個月；既往使用過其他TKI的患者經樂伐替尼治療後仍可獲得15.2個月的PFS。
不過值得注意的是，75.9%接受樂伐替尼的患者報告了與治療相關的嚴重AE，其中10.1%為致死性的。常見的嚴重AE包括高血壓、蛋白尿、血栓栓塞事件（包括致死性肺栓塞）以及出血性卒中；其他AE還包括QT間期延長、腎衰竭、消化道瘺、肝衰竭等。儘管總生存期（OS）得到延長，樂伐替尼組的治療相關死亡率卻較安慰劑組增加2~3%。
將TKIs應用於晚期甲狀腺癌的治療流程
上述提及的4種TKIs都有其限定的適應證，從幾項臨床試驗的納入標準來看，患者必須為轉移、具有侵襲性特徵的晚期甲狀腺癌，且不適用於其他治療。比如對於晚期DTC，啟用TKI治療的首要條件是對RAI抵抗，即滿足如下任意一條：1）至少1處病灶不攝碘；2）至少1處病灶在RAI後進展；3）131I的累積劑量＞600mCi。
晚期或轉移/進展性甲狀腺癌的治療決策是複雜的過程，通過腫瘤負荷大小以及腫瘤的行為特徵可以對患者進行分類，從而輔助治療決策。例如局部複發患者在條件允許下仍應首選手術切除；同樣的，寡轉移的患者也可選擇轉移灶切除術，但一方面需要患者有較好的體能狀態，另一方面是務必明確該病灶並非高侵襲性特徵。
對於穩定、無癥狀的轉移性甲狀腺癌患者，可以繼續TSH抑製治療，並積極隨訪。對於伴有病灶部位疼痛或壓迫性癥狀的轉移/進展性DTC，若患者仍對RAI治療敏感（RAIA），可繼續使用RAI，而對RAI抵抗的患者可以一線選擇TKIs，包括索拉非尼和樂伐替尼。
值得注意的是，無論使用哪一種TKI進行系統治療，對疾病進展的判定應基於病灶的解剖性進展證據，而不是單純依據腫瘤標誌物的變化，如MTC患者的降鈣素、癌胚抗原（CEA）升高，或DTC患者的甲狀腺球蛋白（Tg）水準升高。
另外，在選擇TKI治療時還應考慮其AE與患者的共患病情況，治療期間進行隨訪並對AE進行良好的管理，平衡治療獲益與AE帶來的風險。
接受TKIs治療的患者可能會表現出療效反應的異質性：若患者總體反應良好，而僅有單個病灶的進展，可以選擇輔以手術或消融等局部治療措施；但一線TKI治療後病情呈廣泛進展，應更換為二線TKI治療，雖然這些藥物作用機制相似，但有研究報導表明二線TKI仍可使患者獲益，且沒有明確的交叉耐葯。
其他進行過甲狀腺癌治療研究的TKIs
上述提及的4種TKIs除了已批準的適應證以外，也在其他組織學亞型的甲狀腺癌中開展了臨床研究：
凡德他尼治療RAIR-DTC的II期臨床試驗顯示，患者的中位PFS相比於安慰劑治療得到延長（11.1個月vs5.9個月），但ORR並未顯著提高，故凡德他尼治療RAIR-DTC的有效性受到了一些專家的質疑。目前，擴大樣本的III期臨床試驗（VERIFY）正在進行中，不久後將會公布其研究數據。
卡博替尼同樣在RAIR-DTC患者中開展了研究，一項納入15例患者的I期研究顯示，卡博替尼使53%的患者獲得了部分緩解（PR）；而該研究中有73%的病例既往接受過其他TKI的治療，提示卡博替尼作為二線治療的前景，目前有2項II期臨床試驗正對此進行探索。
索拉非尼也曾在MTC中進行治療研究，但入組病例較少。一項II期研究提示所有MTC患者接受索拉非尼治療後均觀察到了腫瘤縮小；另一項針對多種組織學分型甲狀腺癌的II期研究中，MTC亞組的1年ORR為25%；第三項II期研究正在進行，預計即將發布最終結果。
樂伐替尼在一項納入59例MTC患者的II期臨床試驗中顯示，ORR達到36%而中位PFS為9個月。這些病例中有44%既往使用過其他靶向藥物，但無論是否接受既往TKI治療，樂伐替尼似乎都能取得一致的ORR。
除此以外，還有很多多靶點TKIs在甲狀腺癌中進行了治療研究，其中最值得關注的是阿昔替尼、培唑帕尼和舒尼替尼。
阿昔替尼在RAIR-DTC和MTC中均開展了治療研究，但MTC納入的病例數較少，2項主要的II期研究分別入組了11例和6例MTC患者。結果顯示，2項研究中阿昔替尼組的ORR分別達到30%和35%，而中位反應時間（DOR）則分別達到21個月和17個月。
一項納入37例患者的II期研究提示，培唑帕尼治療RAIR-DTC達到了47%的ORR，以及11.7個月的中位PFS，且所有患者均獲得PR；而在MTC患者中，另一項II期研究提示，培唑帕尼治療的PR率為14%，而中位PFS為9.4個月。
舒尼替尼的一項II期研究入組了27例DTC患者和7例MTC患者，總體的ORR為31%，其中DTC患者的ORR為28%，MTC患者的ORR為50%；另一項近期的II期研究結果與之相近：舒尼替尼治療RAIR-DTC的ORR為26%，而中位PFS為8.0個月。
甲狀腺癌其他治療靶點及研究進展
最近一些新型藥物針對甲狀腺癌相關重要通路進行研究和開發，如RET、ALK、RAS、MEK、BRAF等。目前已知BRAFV600E突變與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）發生發展密切相關，而靶向該突變的小分子抑製劑vemurafenib和dabrafenib正開展甲狀腺癌治療的早期臨床試驗。
一項納入51例RAIR-DTC患者的II期臨床試驗顯示，vemurafenib治療既往未接受過靶向藥物的RAIR-DTC患者可取得38.5%的ORR，不過治療相關AE需要注意，2例患者在研究期間死亡；另外，這一新葯還在局部進展性PTC患者中開展了新輔助治療探索，相關研究結果值得關注。
對於另一個BRAF抑製劑dabrafenib，一項I期研究入組了14例BRAFV600E突變的甲狀腺癌患者，ORR為29%，並且治療安全性令人滿意；值得注意的是另一項研究，10例伴有BRAFV600E突變的PTC患者在治療後有6例對RAI重新獲得敏感，通過這一序貫治療獲得了20%的ORR。
除此以外，MEK1/2抑製劑selumetinib也在RAIR-DTC的治療中展現了潛力，儘管前期研究結果發現該葯對RAI抵抗的PTC療效不佳，但後期一項納入24例患者的研究發現，selumetinib可使60%的患者重新恢復對RAI的敏感性，其中67%的患者再次接受了RAI並獲得高達62%的PR率。目前，selumetinib聯合RAI對比RAI單用治療轉移性DTC的III期臨床試驗（ASTRA）即將公布研究結果。
mTOR抑製劑用於晚期甲狀腺癌的治療也有相關研究，包括依維莫司和替西羅莫司。但依維莫司單葯治療局部進展、轉移性甲狀腺癌被證實療效有限，猜測可能與單葯治療產生較多的適應性耐葯或腫瘤逃逸現象有關。因此，研究者正對mTOR抑製劑與其他靶向藥物聯合治療的價值進行研究探索。
前景和展望
對甲狀腺癌發生、發展分子機制的深入探索使晚期甲狀腺癌的系統治療在近10年中逐漸邁入精準時代。目前，已有4個TKIs獲得了RAIR-DTC和MTC的治療適應證，更多II期或III期臨床研究正進一步探索其他靶向藥物用於晚期甲狀腺癌治療的有效性和安全性。
除此之外，針對其他靶點或機制進行治療的策略正在進行前期研究和開發，包括組蛋白去乙醯化激酶抑製劑、蛋白酶體抑製劑、免疫治療以及多種藥物的聯合治療，可能為晚期甲狀腺癌的一線或二線治療提供新的選擇。
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