2018諾貝爾獎新發現：癌症或可通過免疫調節來治療

編者按：在醫學上，癌（cancer）是指起源於上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類。相對應的，起源於間葉組織的惡性腫瘤統稱為肉瘤。有少數惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說的“癌症”習慣上泛指所有惡性腫瘤。癌症具有細胞分化和增殖異常、生長失去控制、浸潤性和轉移性等生物學特徵，其發生是一個多因子、多步驟的複雜過程，分為致癌、促癌、演進三個過程，與吸煙、感染、職業暴露、環境汙染、不合理膳食、遺傳因素密切相關。癌症的預防和治療一直是醫學上的難題。

黃魁 編譯

北京時間10月1日下午5時30分，2018年度諾貝爾生理或醫學獎獲得者揭曉，授予美國得州大學奧斯汀分校免疫學家詹姆士·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們“發現了抑製負面免疫調節的癌症療法”。

癌症每年導致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。通過刺激人類免疫系統的內在能力攻擊腫瘤細胞，今年的諾貝爾獎獲得者獎勵了針對癌症療法的全新策略。艾利森和本庶佑證實了抑製免疫系統製動器的不同策略如何被用於癌症治療。兩位獲獎者的重要發現構成了對抗癌症的一個裡程碑。

詹姆士·艾利森所研究的是一種蛋白質（CTLA-4），其可以作為免疫系統製動器。他首次在動物模型上證明了這種蛋白質對於免疫系統具有強烈抑製作用。他意識到如果把這個"刹車片"進行抑製，將可能釋放我們身體免疫細胞對癌細胞發起攻擊的潛力。在此研究理論上，他發展出一套全新的癌症診療方案。

本庶佑發現了免疫T細胞上的一種蛋白質（PD-1）。在仔細探究其功能後，本庶佑最終發現它也可以作為製動器，隻不過作用機制不同。基於該發現的療法被證實在對抗癌症時非常有效。2014年，基於他的發現建立的癌症療法PD-1抗體Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）通過FDA批準上市，除了在黑色素瘤上的出色表現，其他實體瘤的治療效果也表現不俗。

人類的免疫系統與癌症

人類的免疫系統（immune system）是人體執行免疫應答及免疫功能的重要系統。由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成。免疫系統具有識別和排除抗原性異物、與機體其他系統相互協調．共同維持機體內環境穩定和生理平衡的功能。免疫系統的基本屬性是區分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的細菌、病毒和其他危險就可以被攻擊和消除。

當免疫系統未能有效控制病原的入侵時，感染情形就會擴大而生病，嚴重時甚至會致命。免疫系統也參與修補損傷的過程，當皮膚受傷而出現傷口時病菌有了大好機會直接侵入人體，因此傷口處會產生發炎的反應而聚集大量的免疫細胞，他們會盡可能地清除傷口中可能導致感染的因素。更重要的是免疫細胞還會釋放出多種細胞生長因子，促進受損部位的皮膚細胞快速增生而使傷口複原。

近年來興起的癌症免疫學提出，癌症是人體免疫系統功能低下無法在細胞癌化初期發現並消滅它們，而使其有可乘之機發展為癌腫瘤所致。癌症病患的免疫力也會影響病情惡化的速度與治療的效果。因此癌症患者若能提高自身免疫力，對於抗癌成功將很有幫助。

由於癌症的特徵都是異常細胞不受控制的增殖，並會擴散到健康的器官和組織，因此癌症的治療成為世界性的難題。科學家曾研究出許多治療癌症的方法，包括手術、放療和其他策略，例如，激素治療前列腺癌（Huggins，1966年）、化療（Elion和Hitchins，1988年）和骨髓移植治療白血病（Thomas，1990年）。然而，晚期癌症仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。

19世紀末20世紀初，一種新策略萌發了，即免疫系統的激活或可攻擊腫瘤細胞。科學家嘗試用細菌感染病人來激活免疫系統，使得免疫系統能夠識別癌細胞。儘管這方面的科學研究取得了顯著的進展，但研究出可推廣的抗癌新策略仍十分困難。

免疫療法的基本原理

首先，我們來了解下T細胞。在上世紀60年代，人們發現了這種白細胞。從功能上看，它對免疫系統至關重要——自誕生後，人們體內的T細胞就會慢慢發育，並學會識別身體中的異常。等到它們成熟後，一旦發現微生物入侵，或是惡化的細胞，就會開始增殖，並讓免疫系統對威脅發起攻擊。在它們表面，存在一種叫做T細胞受體（TCR）的分子。這種分子能識別外來細胞表面呈現的異體蛋白，從而激活T細胞引起免疫反應，殺死那些表現出異常的細胞。序列分析發現，一種叫做CTLA-4的蛋白與CD28非常相似。為此，包括艾利森在內的諸多免疫學家將注意力轉向了CTLA-4，試圖理解它的功能。

艾利森被認為是實現隔離T細胞抗原受體複雜蛋白質的第一人。艾利森在免疫細胞的分子表面發現，一種名為CTLA-4的蛋白起到了“分子刹車”的作用，從而終止免疫反應。抑製CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。基於該機理，第一款癌症免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用於治療黑色素瘤）在美國問世。他的研究為那些最致命的癌症提供了新的治療方向。

1992年，在艾利森作出發現的幾年前，本庶佑發現了在T細胞表面上表達的另一種蛋白質PD-1。研究結果證實，和CTLA-4相似，PD-1也可作為T細胞“製動器”，隻不過作用機制不同。本庶佑和其他團隊的動物試驗證實，“封鎖”PD-1蛋白質在對抗癌症的鬥爭中也是一種頗有前景的策略。這為利用PD-1作為治療癌症患者的靶標奠定了基礎。隨後的臨床開發以及2012年的一項關鍵研究在患有不同類型癌症的病人身上證實了明顯的功效。研究結果顯示，若乾轉移性腫瘤患者出現了長期穩定並且可能得以治愈的跡象。此前，轉移性腫瘤被認為是基本上無法治療的。

左上：CTLA- 4對T細胞起到製動作用，可抑製“加速器”的功能。左下：針對CTLA-4的抗體（綠色）阻斷了製動器的功能，導致T細胞激活並攻擊癌細胞。右上：PD-1是另一種抑製T細胞激活的“製動器”。右下：PD-1抗體抑製“製動器”的功能，導致T細胞激活並對癌細胞進行高效攻擊。

免疫療法尚有許多待解決的問題

從目前的臨床試驗結果來看，“免疫療法”從根本上改變了某些晚期癌症患者的預後。但與其他癌症治療方法相似，其副作用也很明顯，甚至可能危及生命。過分誇大的療效、未經批準的臨床治療、胡亂收取的高昂費用，都是造成許多悲劇的原因。高強度的持續研究正在進行，從而改善患者的治療體驗，並減少其副作用。