這個常見高血壓原料葯擬修訂國家標準，有毒雜質不得超過千萬分之三

8月20日上午，國家藥品監督管理局發布通告，擬對治療高血壓藥物纈沙坦片（以及纈沙坦膠囊）的原料葯纈沙坦的國家標準進行修訂，與過去的生產國標相比，本次在「生產要求」及「檢查」增加了N-亞硝基二甲胺的評估內容，同時規定N-亞硝基二甲胺的「限度」不得超過千萬分之三。

纈沙坦主要用於治療高血壓。此前，國內葯企華海葯業生產的纈沙坦原料葯在自查過程中，發現原料葯中存在極少量N-亞硝基二甲胺。

N-亞硝基二甲胺又名二甲基亞硝胺，根據最新版世界衛生組織國際癌症研究機構的致癌物清單顯示，該物質被歸類為2A類致癌物，根據世界衛生組織定義，2A類致癌物對人類致癌性證據有限，但對實驗動物致癌性證據充分。

據悉，在華海葯業自主發現該雜質前，各國監管部門均未對該雜質制定可接受的控制限度標準。出於安全考慮，華海葯業相繼召回了國內外上市的纈沙坦原料葯和使用該原料葯的製劑產品。

而7月以來，國家葯監局與歐洲EMA、美國FDA等保持密切溝通和聯繫，及時關注國際監管機構發布的風險評估公告和動態，同時組織專家開展風險評估。經研判，根據毒理學數據推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當於EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。

在此次國家藥典標準修訂公示中，記者看到，就生產要求方面，新國標要求，生產企業必須對纈沙坦生產工藝進行評估，以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性；必要時需對生產工藝進行驗證以說明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規定。

而在檢查方面，針對纈沙坦中含有的N-亞硝基二甲胺成分，需要用照氣相色譜法和質譜法測定，而且相關部門還要求，N-亞硝基二甲胺成分不得超過千萬分之三。

記者了解到，包括華海葯業，生產纈沙坦原料葯的國內企業共有7家，如美諾華、天宇股份等。從葯監局資料庫查詢發現，纈沙坦類相關藥品共有48個生產許可證，主要的製劑企業包括了湖南千金湘江葯業、重慶康刻爾製藥、海南皇隆製藥、哈爾濱三聯葯業、江蘇萬高葯業、山東益健葯業等。

此前，根據上述限定值，對所有國內在產的7家纈沙坦原料葯生產企業（含華海葯業）進行風險排查，除華海葯業纈沙坦原料葯NDMA雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料葯生產企業NDMA雜質檢出值低於限值或者未檢出。

對此，華海葯業表示，NDMA是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質。公司將將進一步完善基因毒性在研發、工藝變更階段的評估體系，不斷提高產品品質、避免類似事件再次發生。