致癌門後，纈沙坦藥典標準修訂！

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纈沙坦事件沸沸揚揚已月余，似乎終要塵埃落定，自7月5日起至今，華海已針對此事發布7次公告，國家葯監局也於7月29日發生說明，涉及含有NDMA雜質的纈沙坦原料葯與製劑停用的停用、召回的召回。

而今國家藥典委員會亦做出反應，對纈沙坦藥典標準做出修訂，增訂【生產要求】與【檢查】項，要求必須對生產工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。N-亞硝基二甲胺含量限度不得超過千萬分之三（0.3ppm）。

這裡我們再度回顧下整個事件的幾個關鍵時間點，並探討一下NDMA是如何在纈沙坦原料葯生產過程中產生的。

纈沙坦事件回顧

• 7月5日，EMA發布公告，華海葯業供應的纈沙坦原料葯中發現極微量基因毒性雜質NDMA,，據此在成員國內召回由華海供應的纈沙坦原料葯生產的藥品。

• 7月7日，華海發布公告披露纈沙坦中檢出NDMA的相關情況，表示檢出NDMA含量極微，業內相同工藝具有共性，NDMA的可接受控制限度未有頒布。

• 7月11日，華海收到 EMA 所屬機構歐洲藥典委員會的技術交流函件，按照 ICHM7 的要求，將纈沙坦中該雜質的可接受限度指標暫定為 0.3ppm。

• 當地時間7月13日，美國FDA要求召回 Teva、Major Pharmaceuticals 和 Solco Healthcare 等公司生產的含有華海葯業纈沙坦原料藥物。

• 7月18日，華海宣布與國內相關客戶共同決定主動召回使用其纈沙坦原料葯生產的在國內上市的纈沙坦製劑產品。

• 7月29日，國家葯監局發言人介紹纈沙坦事件相關情況，說明NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當於EMA暫定參考限定值0.3ppm，除華海葯業纈沙坦原料葯NDMA雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料葯生產企業NDMA雜質檢出值低於限值或者未檢出。

NDMA概述

關於NDMA相信各位讀者已看過不少科普，這裡就不再贅述過多了。

NDMA屬高毒物質，出現於公眾視野可以追溯至2013年4月震驚全國的「復旦大學投毒案」，投毒藥品即為N-亞硝基二甲胺。

歐盟等多國藥品監管機構認為，NDMA屬於2A類致癌物（即動物實驗證據充分，人體可能致癌但證據有限），日常生活中都可能接觸這種物質（例如醃製食品），此次涉事藥物不會對患者造成嚴重健康風險，但出於安全考慮，應採取停止銷售、召回等風險控制措施。

NDMA如何出現在纈沙坦原料葯中？

華海在官方公告中解釋道， NDMA 是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質，是由於在特定工藝中，溶劑降解產生的微量雜質與後一步試劑產生的副反應。

華海葯業2014年申請的專利《一種纈沙坦成四氮唑的改進方法》（公布號：CN104045602A），其中說到，用疊氮鈉合成四氮唑，優選溶劑為DMF，看一下DMF和NDMA的結構式，是不是非常相似呢？

不過，基於其本身性質，DMF發生化學反應生成NDMA是不太可能的，但是DMF的合成原料二甲胺卻容易在亞硝酸鈉存在下生成NDMA。

但是，四氮唑合成工藝中，存在「亞硝酸鈉淬滅、調酸」的步驟，倘若華海所用的工藝中使用了DMF，而DMF中混有殘留的原料二甲胺，或者DMF高溫下分解產生二甲胺，二甲胺在先「亞硝酸鈉淬滅」後「調酸」的過程中生成了NDMA，後續的各種純化手段都沒能進一步降低NDMA的含量，這就極有可能造成纈沙坦NDMA超過限定值。

纈沙坦事件中其實也反應了藥物研究的特殊性，一些現象的發現往往具有滯後性或不可預見性。藥物雜質不僅僅局限於藥物結構本身，基本化工原料甚至溶劑在藥物合成工藝中也可能會產生需要控制的雜質。

面對公眾的恐慌、憤怒、質疑，藥品生產企業以及相關部門更應該第一時間站出來做出回應解釋，做好善後工作。從國家藥典委員會修訂纈沙坦藥典標準的舉動也可看到，是一次次的藥物事件，客觀上推動並完善了全球的藥物審評制度。

參考資料：

朱曉仁 等. 一種纈沙坦成四氮唑的改進方法. 中國專利. 公布號：CN104045602A. 2014-06-28

上市公司公告

附：關於纈沙坦國家標準修訂稿的公示

各相關生產企業和部門：

我委擬修訂纈沙坦藥典標準（具體修訂內容見附件），現公示徵求意見，公示期自上網之日起一個月。請各有關部門認真覆核。若有異議，請來函與我委聯繫，來函需加蓋公章並附相關說明及充分的實驗數據（來函同時需發送電子版）；公示期滿未回復意見即視為同意。

國家藥典委員會

2018年8月17日

纈沙坦公示稿

纈沙坦

Xieshatan

Valsartan

中國藥典2015年版二部第1547頁

[增訂]

【生產要求】：必須對生產工藝進行評估以確定形成 N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時， 需對生產工藝進行驗證以說明在成品中 N-亞硝基二甲胺的含量符合規定。

【檢查】 N-亞硝基二甲胺 照氣相色譜法（通則 0521）和質譜法（通則 0431）測定。

對照品溶液：精密稱取 N-亞硝基二甲胺對照品適量，加甲醇溶解並定量稀釋製成每 1ml

中約含 0.03μg 的溶液。

供試品溶液：精密稱取本品適量，加甲醇溶解並定量稀釋製成每 1ml 中約含 0.1g 的溶液。系統適用性溶液：取二甲基甲醯胺對照品與 N-亞硝基二甲胺對照品各適量，加甲醇溶解並製成每 1ml 各約含 6μg 的溶液，搖勻。

靈敏度溶液：精密量取對照品溶液適量，加甲醇定量稀釋製成每 1ml 中約含 0.005mg 的溶液。

色譜條件、氣相條件：用聚乙二醇（ PEG-20M） 為固定液（ Agilent VF-WAXms， 0.25mm×30m ，0.25mm 或效能相當）的毛細管柱；初始柱溫為 45℃，保持 1 分鐘，以每分鐘 15℃的速率升溫至 180℃，再以每分鐘 20℃速率升溫至 230℃，保持 1 分鐘；進樣口溫度

200℃；載氣為氦氣，流速為每分鐘 1ml。進樣 1μl。

質譜條件：採用 EI 離子源，電壓為 70eV，離子源溫度為 230℃；氣相色譜-質譜介面溫度為 280℃；檢測模式為SIM，檢測離子 m/z 為 74。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，二甲基甲醯胺峰與 N-亞硝基二甲胺峰之間的分離度應符合要求；靈敏度溶液色譜圖中，主峰峰高的信噪比應大於 10；取對照品溶液連續進樣 6 次，主峰面積的相對標準偏差應不大於 10%。

測定法：精密量取供試品溶液和對照品溶液各 1μl，分別進樣，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與 N-亞硝基二甲胺峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算 N-亞硝基二甲胺的含量。

限度：不得過千萬分之三。

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