華海降血壓原料藥現致癌物續：國標擬增訂含量要求

　　降血壓原料藥現致癌物續：纈沙坦國標擬增訂NDMA含量要求

　　8月20日晚間，國家藥典委員會在官網發布《關於纈沙坦國家標準修訂稿的公示》，該修訂稿增訂了關於纈沙坦中N-亞硝基二甲胺含量的相關要求。

　　此前，浙江華海藥業股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質，據國家藥監局新聞發言人7月29日介紹，歐盟等多國藥品監管機構認為，NDMA屬於2A類致癌物（即動物實驗證據充分，人體可能致癌但證據有限），日常生活中都可能接觸這種物質（例如醃製食品），分析此次涉事藥物不會對患者造成嚴重健康風險，但出於安全考慮，應采取停止銷售、召回等風險控制措施。美國FDA於7月27日發布通告認為，服用召回纈沙坦的患者應繼續服用目前的藥物，直到醫生或藥劑師提供可替代藥品或不同的治療方案。

　　此次國家藥典委員會發布的修訂稿要求，在“生產要求”一項增訂：必須對生產工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規定。

　　在“檢查”一項增訂N-亞硝基二甲胺照氣相色譜法（通則0521）和質譜法（通則0431）測定。

　　此外，修訂稿還明確要求N-亞硝基二甲胺的限度不得過千萬分之三。

　　前述國家藥監局新聞發言人7月29日還介紹，截至7月23日，華海藥業已完成國內所有原料藥召回工作。國內涉及使用華海藥業纈沙坦原料藥的共有6家製劑生產企業，湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦膠囊（國藥準字H20103521）尚未出廠，其他5家生產企業的上市產品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾製藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國藥準字H20080097）、海南皇隆製藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20050508）、哈爾濱三聯藥業股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20061058）、江蘇萬高藥業股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國藥準字H20090262）、山東益健藥業有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20090319）。上述5家製劑生產企業已停止使用華海藥業纈沙坦原料藥，按規定召回相關藥品。

　　【附】

　　關於纈沙坦國家標準修訂稿的公示

　　各相關生產企業和部門：

　　我委擬修訂纈沙坦藥典標準（具體修訂內容見附件），現公示征求意見，公示期自上網之日起一個月。請各有關部門認真覆核。若有異議，請來函與我委聯繫，來函需加蓋公章並附相關說明及充分的實驗數據（來函同時需發送電子版）；公示期滿未回復意見即視為同意。

　　聯繫電話：010-67079556

　　郵箱地址：[email protected]

　　國家藥典委員會

　　2018年8月17日

　　纈沙坦

　　Xieshatan

　　Valsartan

　　中國藥典2015年版二部第1547頁

　　[增訂]

　　【生產要求】：必須對生產工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規定。

　　【檢查】 N-亞硝基二甲胺 照氣相色譜法（通則0521）和質譜法（通則0431）測定。

　　對照品溶液精密稱取N-亞硝基二甲胺對照品適量，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.03μg的溶液。

　　供試品溶液精密稱取本品適量，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1g的溶液。

　　系統適用性溶液取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 N-亞硝基二甲胺對照品各適量 亞硝基二甲胺對照品各適量 亞硝基二甲胺對照品各適量 亞硝基二甲胺對照品各適量 ，加甲醇 ，加甲醇 溶 解並製成每 解並製成每 解並製成每 1ml各約含 6μg的溶液 的溶液 ，搖勻 。

　　靈敏度溶液精密量取對照品溶液適量，加甲醇定量稀釋製成每1ml中約含0.005.g的溶液。

　　色譜條件氣相條件 用聚乙二醇（PEG-20M）為固定液（Agilent VF-WAXms，0.25mm×30m，0.25.m或效能相當）的毛細管柱；初始柱溫為45℃，保持1分鐘，以每分鐘15℃的速率升溫至180℃，再以每分鐘20℃速率升溫至230℃，保持1分鐘；進樣口溫度200℃；載氣為氦氣，流速為每分鐘1ml。進樣1μl。

　　質譜條件採用EI離子源，電壓為70eV，離子源溫度為230℃；氣相色譜-質譜接口溫度為280℃；檢測模式為SIM，檢測離子m/z為74。

　　系統適用性要求系統適用性溶液色譜圖中，二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 N-亞硝基二甲胺峰 亞硝基二甲胺峰 亞硝基二甲胺峰 亞硝基二甲胺峰 之間的分離度應符合要求；靈敏度溶液色譜圖中，主峰峰高的信噪比應大於10；取對照品溶液連續進樣6次，主峰面積的相對標準偏差應不大於10%。

　　測定法 精密量取供試品溶液和對照品溶液各1μl，分別進樣，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與N-亞硝基二甲胺峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算N-亞硝基二甲胺的含量。

　　限度 不得過千萬分之三。

責任編輯：李彥麗