【新葯世界】10大在研抗乳腺癌藥物

乳腺癌是常見腫瘤之一，統計顯示我國乳腺癌死亡率高達4/10萬人。近年來隨著人們對癌症機理的認識不斷深入，以及製藥技術的發展，催生了多種新型抗乳腺癌藥物的誕生，再加上乳腺癌預後的優化，該病死亡率呈逐漸下降趨勢。

目前，全球有超過150種正處於臨床研究階段乳腺癌治療藥物。下面，新康界將根據創新性、治療效果和商業價值綜合盤點篩選出其中最具前景的10大在研乳腺癌治療藥物。這10種藥物包括了小分子信號通路抑製劑、單抗、抗體偶聯藥物、治療性抗腫瘤疫苗等，同時也反映出目前抗腫瘤研發的熱點和未來發展方向。

10

Oraxol

Oraxol是一種口服型紫杉醇。紫杉醇是從紅豆杉中提取的一種天然抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛應用，獲批的適應症包括HER2+轉移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是，現在市面上銷售的紫杉醇藥物均需靜脈注射給葯，給患者帶來不便。由於紫杉醇在被吸收前會通過P-糖蛋白（P-gp）泵被胃腸道細胞排出，所以單一的紫杉醇不能通過口服吸收。Oraxol是美國製藥公司Athenex將紫杉醇與HM30181A組合開發口服型紫杉醇製劑，其中HM30181A是韓美製葯基於口服藥物發現平台篩選得到的特異性p-gp抑製劑。Oraxol目前處在治療多種乳腺癌的III期臨床研究階段，值得指出的是，這款藥物已經在國內申報臨床：2017年7月6日，重慶惠源醫藥有限公司和Athenex聯合申報的紫杉醇膠囊臨床申請獲得CDE承辦受理，註冊分類為2.2類。

09

Keytruda

Keytruda通用名為Pembrolizumab，對於醫藥行業的人來說，這個名字可以說是如雷貫耳，作為第一個被批準上市的PD-1單抗，其累計被批準的適應症已經達到了9個，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤。但在乳腺癌方面Keytruda還是個在研藥物，由於其靶點是T細胞上的PD-1，並不直接靶向癌細胞，既然該葯在治療其他癌症上表現這麼好，理論上抗乳腺癌效果肯定也不錯。實際上MSD正在進行Keytruda單葯或者聯合其他藥物數項臨床研究，一項I期臨床研究表明：Keytruda對 PD-L1 陽性、晚期三陰性乳腺癌患者有 18.5% 的總有效率，另外一項II期臨床研究顯示Keytruda聯合衛材Halaven治療轉移性三陰乳腺癌的總緩解率為33.3%，相信在不久的將來，乳腺癌患者也能用得上Keytruda。

08

Margetuximab

Margetuximab是一款FC片段優化的靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體藥物。該葯由MacroGenics開發，2018年1月FDA授予Margetuximab用於治療轉移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者治療的快速通道認定，這些患者此前曾接受抗HER2靶向治療。此次授予快速通道的依據主要來自對III期臨床試驗SOPHIA的中期分析，這是一項Margetuximab聯合化療與Trastuzumab聯合化療相對照的用於轉移性乳腺癌治療的III期研究。這次的中期分析沒有發現藥物安全問題，同時無進展生存時間（PFS）數據支持SOPHIA繼續進行，預計此葯2019年能夠上市。

07

Ipatasertib

Ipatasertib是羅氏的一種小分子泛Art抑製劑，該葯可以抑製3種Art。最初由Array Biopharma開發，2017年8月發布的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、II期LOTUS試驗結果顯示，與安慰劑對比，Ipatasertib可以顯著延長三陰性乳腺癌患者無進展生存時間。此研究進行了一年半的時間，包括124名患者以1:1的比例隨機分入紫杉醇聯合Ipatasertib組（n=62）和紫杉醇聯合安慰劑組（n=62）。每28天給葯1次，直到出現疾病進展或出現不能耐受的不良反應。此試驗的結果首次證明Art抑製劑可以用於靶向治療乳腺癌。除此之外還有多項臨床項目研究Ipatasertib聯合Atezolizumab 以及Taxane等藥物治療三陰性乳腺癌的效果。

06

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumab duocarmazine(SYD985) 是荷蘭製藥公司 Synthon開發的一款抗體偶聯藥物，其抗體部分是Trastuzumab(曲妥單抗)，即仿製於年銷售額超過60億美元的赫賽汀，是靶向於人表皮生長因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體；而偶聯藥物部分是基於 Duocarmycin 類似物的vc-seco-DUBA，這種藥物可以特異性識別結合HER2過表達的癌細胞，偶聯藥物與癌細胞DNA 的小凹槽結合，從而導致 DNA 的不可逆烷基化，進而破壞核酸的結構導致腫瘤細胞死亡。2017 年 11 月，Synthon 開始進行了名為TULIP的關鍵性III期臨床，這是一項多中心、開標、隨機研究，在 HER2 陽性不可手術切除的局部晚期或轉移性乳腺癌患者中對 SYD985 與傳統治療方法進行療效及安全性的對比研究工作。該試驗將在美國、加拿大、歐洲和新加坡的 100 個地點進行。2018年1月，基於前期的研究數據，FDA授予SYD985快速通道認定，用於 HER2 陽性轉移性乳腺癌 (MBC) 患者的治療，此葯預計將在2020年上市。

05

DS-8201

DS-8201是日本製藥企業第一三共的主要在研抗體偶聯藥物，DS-8201的抗體部分是第一三共專有的人源化HER2抗體，該葯通過一個四肽接頭與一種新型拓撲異構酶I抑製劑有效載荷連接。2017年8月被FDA授予突破性治療方法，在今年6月初舉行的2018年美國臨床腫瘤學上公布了I期研究結果，此研究評估了DS-8201在晚期/不可切除或轉移性實體瘤患者中的效果，這些患者對標準治療耐葯或不耐受。該研究劑量遞增階段的主要終點是DS-8201的安全性和耐受性，並確定最大耐受劑量。結果顯示：DS-8201對34例HER2低表達轉移性乳腺癌患者的總體緩解率（ORR）為50.0％，疾病控制率為85.3％；對99例接受過T-DM1、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的亞組分析顯示，使用DS-8201的ORR為54.5％，疾病控制率為93.9％，這個I期研究結果可以說是相當令人驚艷，不過其治療價值還需要更多是臨床研究驗證。

04

Taselisib

Taselisib是羅氏的一種PIK3CA抑製劑，PIK3CA是PI3K的一種亞型，包括激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陽性（HER2+）和三陰性的乳腺癌中都可以發現PIK3CA突變，臨床前研究報告顯示，相對於其他PI3K抑製劑Taselisib治療乳腺癌的潛力更大；Ib期研究初步顯示Taselisib聯合氟維司群對HR陽性乳腺癌具有有效性，且耐受性良；最新的III期臨床試驗表明，Taselisib與常規的激素療法聯合，能夠有效延緩晚期乳腺癌進展，並減少30%的癌症惡化風險，此項III期臨床研究招募了516名罹患局部晚期或轉移性乳腺癌的患者，這些患者均為ER陽性、HER2陰性，且在初步的芳香酶抑製劑治療後，病情出現惡化或複發。研究表明，接受了聯合療法的患者，癌症惡化風險降低了30%。此外，Taselisib的治療能額外延緩癌症的惡化達2個月（治療組7.4個月，對照組5.4個月）。在緩解率上，治療組的數據為28%，相較對照組的11.9%。目前市場上還沒有治療乳腺癌的PI3K抑製劑上市，主要是由於PI3K在細胞的正常生理功能發揮重要作用，一般的抑製劑有很大的副作用，Taselisib作為一種特異亞型的抑製劑或許能夠解開這道難題。

03

Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan 是由Immunomedics公司開發的抗體偶聯藥物，該葯抗體部分是人源化的抗Trop-2（腫瘤相關鈣信號傳導因子2）單克隆抗體，藥物部分SN-38是聯呱喜樹鹼有效代謝成份，每個抗體平均攜帶6分子的SN-38，如果單獨服用SN-38將會產生很大的毒副作用，通過抗體將細胞特定的靶向表達Trop-2的癌細胞，理論上可以很好地解決這個問題。2017年12月，在美國聖安東尼奧乳腺癌研討會上公布的I期/II期籃式試驗（Basket trial）結果顯示，Sacituzumab govitecan單葯可以有效治療重度治療後（3線以上）複發或難治的轉移性三陰性乳腺癌，這項歷時超過4年，入組患者為110名的研究顯示，Sacituzumab govitecan治療的客觀緩解率為34%，其中3名為完全緩解、34名為部分緩解。臨床獲益率為46%。中位持續反應時間為7.6個月、中位無進展生存時間為5.5個月、中位總生存時間為12.7個月。以上結果表明Sacituzumab govitecan單葯可以有效治療重度治療後（3線以上）複發或難治的轉移性三陰性乳腺癌，此葯最快或許在2018年年內獲批。

02

Talazoparib

Talazoparib 是一款可口服的多ADP核糖多聚酶(PARP)抑製劑，PARP參與單鏈DNA的修復，具有BRCA1/2突變的細胞對PARP抑製劑的毒性作用比較敏感。與已經上市的PARP抑製劑olaparib相比，Talazoparib 理論上具有更強的抗腫瘤作用個，因為它多了一個被稱為「誘捕PARP」的作用，它可以把PARP分子困在DNA上，這樣就阻止了DNA的複製。此葯目前歸屬於輝瑞，它的「簡歷」頗為豐富：此葯最初由只有幾個人的Lead Therapeutics開發，2010年被BioMarin以最高可達9700萬美元的價格收購，Lead Therapeutics按照合約關門大吉了，BioMarin經過5年的時間把此葯從臨床前推進到III期臨床階段，2015年8月以最高可達5.7億美元轉讓給Medivation製藥公司，2016年8月Medivation被輝瑞以140億美元收購後，此葯自然就歸屬於輝瑞了，這是典型的製藥行業「大魚吃小魚，小魚吃蝦米」的故事。

那麼此葯的臨床效果到底如何呢？2017年12月，輝瑞公布了Talazoparib治療種系BRCA 1/2突變陽性（gBRCA+）局部晚期和/或轉移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的結果，顯示與標準化療方案相比，Talazoparib可顯著延長患者的中位無進展生存期（8.6個月 vs 5.6個月），疾病進展風險降低46%。此外，Talazoparib治療組客觀緩解率是化療組的2倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面，Talazoparib治療組嚴重不良事件的發生率為31.8%，化療組為29.4%。Talazoparib治療組因嚴重不良事件而中止治療的患者比例為7.75%，化療組為9.5%。綜合來看Talazoparib 的臨床效果還是相當令人滿意的，其上市和銷售的前景都比較樂觀。

01

NeuVax?

Neu Vax是一種治療性癌症疫苗（癌症疫苗詳解見: 《新葯觀察：癌症疫苗解讀》），它是一種合成的多肽，組成部分包括HER2/neu p366-379原癌基因編碼的肽斷一個免疫連接子和合成自酵母菌的重組人GM-CSF，其工作的原理是這樣的：NeuVax結合到抗原呈遞細胞與表達HER2的腫瘤細胞上的特異性HLA分子，激活CD8陽性的細胞毒T淋巴細胞從而攻擊表達HER2/neu的殘留的癌細胞。此葯最初由Galena Biopharma開發，2017年8月此公司被Sellas併購，NeuVax也就歸後者所有，Sellas今年4月發布了一項包含接近200名乳腺癌患者的II期臨床研究的中期成果，表明NeuVax聯合Roche的Herceptin用於治療低度到中度HER2表達的乳腺癌具有良好的治療效果，其中結塊陽性的乳腺癌五年複發率從26%降至6%，同時也沒有重大的不良反應。消息一經發出Sellas的股價一日暴漲150%，可見外界對此葯的樂觀程度。不過FDA要見到更多的積極的III期試驗數據才能批準它。此葯一旦獲批，在癌症治療史上將會是裡程碑的事件。

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