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乳腺癌內分泌治療發展簡史!這麼多葯可選,您還有什麼可怕的?

1971年,Cole等報導晚期乳腺癌患者使用他莫昔芬後,內分泌治療(ET)已成為激素受體(HR)陽性,HER2陰性乳腺癌全身治療的基石。

從90年代開始,芳香酶抑製劑(AIs)在轉移性癌症治療中取得進展,在絕經後轉移性乳腺癌中顯示出優於他莫昔芬的優勢。

後來,由於他莫昔芬和AIs在新確診乳腺癌患者中顯示出益處,因此這些藥物也成功地進行了輔助治療,現在經常用於降低遠處複發的風險。

近年來,細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑製劑一直在刷新晚期HR陽性乳腺癌的治療效果,其中3種藥物(palbociclib [帕博西林,Ibrance],ribociclib [瑞博西林,Kisqali]和abemaciclib [玻瑪西林,Verzenio])現已獲得FDA批準與內分泌治療聯合用於一線。

獲批的適應症如下:

2015 年 2 月 3 日,美國FDA已經加速批準了 Ipalbociclib聯合來曲唑作為內分泌治療為基礎的初始方案用於治療 ER+/HER2- 絕經後晚期乳腺癌。

2018年7月18日,美國FDA將ribociclib與芳香化酶抑製劑聯合用於擴大HR陽性,HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌的前/圍絕經期婦女的適應症。

FDA還批準ribociclib與氟維司群聯合用於治療HR陽性,HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌的絕經後婦女,作為初始內分泌治療或內分泌治療後疾病進展的治療。

Ribociclib以前被批準聯合芳香酶抑製劑作為患有HR陽性,HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌的絕經後婦女初始內分泌治療。

2018年2月26日,美國FDA批準abemaciclib與芳香酶抑製劑聯合作為初始內分泌治療,用於治療激素受體(HR)陽性,人表皮生長因子的絕經後婦女受體2(HER2)陰性晚期或轉移性乳腺癌。

CDK4/6抑製劑治療原理

CDK4/6抑製劑限制細胞周期的進展,在正常情況下,視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白嚴格調節G1至S期轉變,以阻止癌細胞的異常生長。通過它們與細胞周期蛋白的相互作用,CDK 4/6磷酸化並使Rb失活,從而允許G1至S相轉化。

這些藥物對CDK4 / 6的抑製導致Rb的去磷酸化和隨後的G1期停滯。臨床前研究表明,HR陽性乳腺癌細胞對CDK4 / 6抑製劑特別敏感。研究還表明與內分泌治療的協同作用,因此獲得FDA的批準。

通過PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH 3研究,分別顯示palbociclib,ribociclib和abemaciclib聯合芳香化酶抑製劑作為一線治療可顯著改善HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的無進展生存期(PFS)。

此外,當將這些CDK4/6藥物聯合氟維司群時,PALOMA-3、MONALEESA-3和MONARCH 2均顯示在先前內分泌治療進展後PFS顯著改善。

由於其增加的效力和連續給藥方案,Abemaciclib也在單臂II期研究中進行單一療法評估療效。此外,這些藥物雖然耐受性良好,但具有相似的毒性特徵,包括疲勞、中性粒細胞減少症和腹瀉。

儘管內分泌治療顯著降低了複發性HR陽性/ HER2陰性早期乳腺癌的風險,但複發的累積風險幾十年來一直都沒有下降,並且隨著淋巴結轉移的增加而惡化。

因此,全身輔助治療尚未針對這些高風險患者進行改善,並且仍然是臨床上未滿足的需求。在一系列開放標籤的III期試驗中,CDK4 / 6抑製劑目前正在高危人群的輔助治療方案中進行研究(表)。


表 CDK4 / 6抑製劑在高危人群輔助治療中的臨床試驗

PALLAS(NCT02513394)於2015年9月開始招募,是一項III期聯盟基金會試驗,奧地利乳腺癌和結直腸研究組試驗,比較輔助性palbociclib加上醫生選擇的ET(內分泌治療,包括他莫昔芬)和單獨使用ET的II至III期HR - 陽性,HER2陰性乳腺癌。

PALLAS中palbociclib的劑量與轉移性給葯相同,並且與ET同時給葯2年,主要終點是無病生存期(iDFS)。患者必須在診斷後12個月內和開始輔助ET後6個月內入組。

MonarchE(NCT03155997),一項III期國家外科輔助乳房和腸道項目試驗,比較abemaciclib加ET(包括他莫昔芬)與單用ET的效果。MonarchE於2017年7月開始招募,就主要終點、給藥方案和研究藥物管理期而言與PALLAS相似。然而,monarchE排除了淋巴結陰性疾病的患者,並且僅允許最多ET治療12周。

NATALEE(NCT03701334)是由腫瘤學和諾華公司的轉化研究長官的一項國際III期試驗,將研究對比ribociclib聯合ET與單獨ET。與PALLAS一樣,NATALEE將包括II期和III期乳腺癌的受試者,並評估iDFS作為其主要終點。

然而,NATALEE與PALLAS和monarchE的不同之處在於,ribociclib將持續給葯3年而不是2年,並且以400mg的減少劑量給予。此外,進行多達12個月的ET,並且絕經前的女性和男性將在兩組中給予非甾體AI和戈舍瑞林作為ET(不包括他莫昔芬)藥物。NATALEE於2018年12月開始入組,並與PALLAS和monarchE一起闡明這些藥物在幫助患有可治癒乳腺癌的患者中保持無病生存期的潛在作用。

國內的HR+、HER-的乳腺癌患者可以選擇三種CDK4/6抑製劑治療,但是具體用藥方案要根據每個患者的病情進行制定。乳腺癌是一個進展較為緩慢的癌症。

美國最新癌症統計數據顯示,乳腺癌五年生存率鋼彈90%,這離不開權威專家的診療建議,乳腺癌患者一定要在最開始治療的時候就選擇最正確的治療建議,及用藥方案,不能隨便用藥。全球腫瘤醫生網(400-626-9916)為您推薦幾位國內外知名的乳腺癌治療專家,讓他們為您的治療保駕護航,擊敗乳腺癌!

專家介紹



Eric P. Winer

哈佛醫學院醫學教授

美國Dana-Farber婦女癌症科主任

乳腺腫瘤中心主任

Susan F. Smith中心婦女癌症Thompson主席

Eric教授是乳腺癌癌研究方面的絕對全球權威

Eric P. Winer博士

職稱:內科教授(哈佛醫學院)

方向:腫瘤內科,乳腺癌

職務:女性癌症部首席專家,蘇珊史密斯婦女癌症中心乳腺腫瘤中心主任,乳腺癌研究中心主席,臨床策略首席專家。

詳細介紹

Dr. Eric P. Winer, 醫學博士, 1983年畢業於耶魯大學。1989-1997年在杜克大學醫學中心血液學和腫瘤教授,並擔任多學科的乳腺項目主任。1997年,他加入了布列根和婦女醫院和Dana-Farber擔任乳腺腫瘤中心主任。Dr. Eric P. Winer現任臨床程式執行委員會主席,哈佛醫學院醫學教授,Dana-Farber婦女癌症科主任, 乳腺腫瘤中心主任,Susan F. Smith中心婦女癌症Thompson主席。他的專長是腫瘤醫學。2017年ASCO大會授予Eric Winer Gianni Bonadonna乳腺癌獎。



邸立軍

北京大學腫瘤醫院 乳腺腫瘤內科

北京和睦家醫院 乳腺腫瘤內科

北京迦南門診部 乳腺腫瘤內科

北京南郊腫瘤醫院 乳腺腫瘤內科

北京腫瘤醫院國際診療中心 乳腺腫瘤內科

擅長:各種實體瘤的化療、尤其擅長乳癌術後化療,內分泌治療,靶向治療,以及複發轉移乳腺癌的綜合治療,乳腺癌乾細胞治療、腫瘤基因免疫治療。

詳細介紹

從事臨床及科研工作二十餘年。歷任主治醫師,副主任醫師及主任醫師。主要從事實體瘤(肺癌,消化道乳腺癌等)的化療及晚期腫瘤的支持治療的臨床與科研工作,尤其擅長乳腺癌的化療、內分泌及靶向治療。主持並參與多項抗腫瘤及其輔助藥物的臨床研究。曾在美國哈佛醫學院麻省總醫院及美國杜克大學醫學院訪問學習。目前為研究生導師,SFDA新葯評審專家,北京市醫療技術事故鑒定專家。曾任北京抗癌協會癌痛與姑息治療專業主任委員。現任中國老年學會老年腫瘤專業委員會乳腺癌分委會副主任委員。北京乳腺病防治學會內科分會副主委。在國內外核心期刊發表文章幾十餘篇。

預約流程:

1、患者提供完善病歷資料,由專業醫學顧問分析病情,推薦適合會診醫院

2、整理翻譯病例資料,提交至會診醫院

3、權威專家會診,提供會診報告(非影片會診)

4、翻譯會診報告,由專家為患者解讀

5、協助患者實施下一步治療方案(來北京三甲醫院治療,治療方案由北京專家決定)


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