責編丨迦漵
腫瘤轉移作為惡性腫瘤重要生物學特徵之一，既是患者死亡的主要原因，也是研究的重大挑戰。腫瘤細胞侵襲是腫瘤轉移的關鍵環節，通過控制細胞侵襲過程中的重要靶點，可以控制腫瘤轉移，達到治療目的。
Myoferlin（MYOF）是進化上保守的ferlin 蛋白質家族的成員之一，與細胞遷移和侵襲密切相關，參與細胞多種功能，包括細胞膜內吞作用和修復、囊泡運輸、蛋白穩定和細胞運動等。MYOF在乳腺癌的進程中起重要作用，可以作為乳腺癌治療的重要分子靶點，但是目前尚無針對該靶點的藥物報導。
9月13日，華東師範大學劉明耀/易正芳/陳益華課題組在Nature Communications上發表了題為A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer的研究論文，首次確定一類新的噻唑鄰酮類小分子化合物具有優異的抗腫瘤轉移效果，並發現其中一種新的化合物（課題組命名為WJ460）可特異性靶向MYOF的C2D結構域發揮抗腫瘤作用，並探索了具體的分子機理【1】。這是該團隊繼2016年在和Leukemia上發表論文分別報導中草藥單體抗耐藥性攝護腺癌、合成化合物抗耐藥性白血病後，在腫瘤新葯研發領域取得的又一重要進展【2,3】。
該團隊首先篩選自主合成的500多個小分子化合物，發現一類新的噻唑鄰酮類小分子化合物具有明顯的抗腫瘤細胞遷移和侵襲效果，系統的構效關係研究發現，其中一種新化合物WJ460可以在納摩爾級水準上顯著抑製乳腺癌侵襲，WJ460強烈體內抑製乳腺癌生長和轉移，並顯著延長患病動物生存期，作用機理上，WJ460特異性地直接靶向MYOF的關鍵結構域C2D起作用，本研究還探索了WJ460抗乳腺癌的相關分子機制，並初步探索了WJ460對其他腫瘤轉移的抑製作用。
該項研究主要有以下幾方面的重要成果：
1. 確定一類新型噻唑鄰酮類小分子化合物具有良好的抑製腫瘤轉移的效果。 通過篩選課題組內自主合成的500多個小分子化合物，發現一類對細胞侵襲有顯著抑製作用的噻唑鄰酮類小分子化合物（圖1a），通過一系列結構改造及構效關係研究（圖1b），最終得到化合物WJ460（圖1c）可以在納摩爾級上顯著抑製乳腺癌侵襲（圖1d、e、f）。
圖1： WJ460 體外抑製乳腺癌侵襲. （a） 噻唑鄰酮類化合物的化學結構式. （b）噻唑鄰酮類化合物的構效關係分析. （c） WJ460的化學機構式. （d、e、f）WJ460體外抑製乳腺癌侵襲。
2. WJ460在動物水準上顯著抑製乳腺癌肺轉移和延長生存期。實驗結果表明，WJ460在多個腫瘤轉移模型中均能劑量依賴性地抑製腫瘤的轉移（圖2a-2c），與對照組相比在10mg/kg/day的劑量下轉移病灶數量減少了90%以上，患病小鼠生存率提高了80%以上（圖2e）。
圖2：（a、b、c）WJ460抑製乳腺癌肺轉移;（d）WJ460顯著抑製腫瘤小鼠肺血管的乳腺癌細胞外滲; (e) WJ460顯著延長腫瘤動物生存期。
3. 確定WJ460可以靶向MYOF的C2D結構域，這是國際上首次報導靶向MYOF的小分子化合物。作者在總結體內外實驗結果和WJ460系列化合物構效關係的基礎上，合成生物素標記的WJ460分子。隨後，作者以此探針分子為工具，發現WJ460能夠與MYOF結合。後續一系列的實驗確證WJ460能直接結合在MYOF的C2D結構域，從而調控MYOF所介導的功能，抑製乳腺癌的發生髮展。
總的來說，該研究在國際上首次報導靶向MYOF的小分子化合物，為研發靶向MYOF抗腫瘤藥物邁出了堅實的一步，本研究成果已經獲得發明專利授權2項（專利號ZL201210139633.1, ZL201210269522.2），後續新葯研發也正在進行。
據悉，劉明耀教授、易正芳研究員和陳益華研究員為本論文共同通訊作者，張濤博士和李靜婕博士為共同第一作者（目前在上海市第一人民醫院工作）。
參考文獻
1.Tao Zhang, Jingjie Li, Yuan He, Feifei Yang, Yun Hao, Wangrui Jin, Jing Wu, Zhenliang Sun, Yunqi Li, Yihua Chen, Zhengfang Yi & Mingyao Liu. A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects on breast cancer. Nature communications. (2018) 9:3726 | DOI: 10.1038/s41467-018-06179-0
2. He Y, Peng S, Wang J, Chen H, Cong X, Chen A, Hu M, Qin M, Wu H, Gao S, Wang L, Wang X*, Yi Z*, Liu M*. Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer. . 2016 Dec 13;7:13122. doi: 10.1038/ncomms13122.
3. Wang X, Lin Q, Lv F, Liu N, Xu Y, Liu M, Chen Y*, Yi Z*. LG-362B targets PML-RARα and blocks ATRA resistance of acute promyelocytic leukemia. Leukemia. 2016 Jul; 30 (7): 1465- 74.
附通訊作者簡介：
劉明耀教授，1992年獲美國馬裡蘭大學細胞生物學博士學位，1993年至1998年先後在美國約翰?霍普金斯大學醫學院神經科學系和加州理工學院生物學部做博士後研究，1999年至2007年先後在美國德克薩斯農工大學生物科學與技術研究所任助理教授、副教授及終身正教授，2007年受聘回國加入華東師範大學，組建生命醫學研究所並任所長，2008年入選國家首批「千人計劃」，2011年12月起擔任上海市調控生物學重點實驗室主任、教育部創新團隊帶頭人、國家重大科學研究計劃（973項目）首席科學家，2012年起任華東師範大學生命科學學院院長，同年獲得國家科學技術進步一等獎併入選上海市優秀學科帶頭人，2014年獲得上海市白玉蘭紀念獎，2017年起擔任中國細胞生物學會腫瘤細胞分會會長。劉明耀教授課題組致力於基因編輯、細胞治療與靶向新葯研發領域。回國後作為首席科學家主持國家重大科學研究計劃，主持國家自然科學基金重點項目和國家重大新葯創製項目，已在Cell、Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Communications、PNAS等國際學術刊物上發表SCI論文200餘篇，申請專利100餘項，獲得授權專利30餘項。
易正芳研究員，博士生導師。2005年至2007年在美國Texas A&M University大學與華東師大聯合培養，獲博士學位，同年回國參與創建華東師大生命醫學研究所、上海市調控生物學重點實驗室，先後晉陞為副教授、研究員。主要從事新葯和新型醫療器械研發工作。先後主持科技部973項目子課題2項、國家自然科學基金5項，作為學術骨乾參與國家自然科學基金重點項目、上海市浦江人才計劃等多項基金。以通訊作者身份在Nature communications、Leukemia、Cancer Research，Nucleic Acids Res.等國際期刊發表論文70餘篇，申請國內和國際專利70餘項，22項已獲授權，並有10項成功轉讓。目前擔任Oncogene，Breast Cancer Research and treatment、American Journal of Medicine 等多家國際SCI雜誌審稿人、國家自然科學基金通訊評審專家、教育部學位與研究生教育評審專家、捷克共和國國家科學基金外籍評審專家、上海市科技獎勵評審專家、上海市徐匯區科技創新創業協會第一屆理事會理事。2012年獲國家科技進步一等獎。
陳益華研究員，博士生導師。2006年獲中國科學院上海藥物研究所博士學位，2006-2009年在美國伊利諾伊州立大學芝加哥校區藥學院從事博士後研究，2009年底加入劉明耀教授團隊，主要圍繞腫瘤等重大疾病進行藥物先導化合物的設計、合成與優化及藉助小分子探針進行新靶點鑒定及新機制探索等方面的工作。近年來以通訊作者身份在Nature Communications、Journal of Medicinal Chemistry、Leukemia、 Journal of National Cancer Institute和European Journal of Medicinal Chemistry等國際知名期刊上發表論文30餘篇，同時擔任國內外多種SCI期刊的審稿人。作為負責人主持國家自然科學基金和上海市科委「生物醫藥支撐項目」，作為學術骨乾參與國家重大研發計劃和新葯創製等。申請國家發明專利二十餘項，授權十餘項，其中五項已成功轉讓。獲第十八屆中國藥學會-施維雅青年藥物化學獎。
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