喝生牛奶為何能預防過敏性疾病的發生

過去的幾十年裡過敏性疾病的發病率持續性增加，保守估計影響到全球人口的25%，但是生活在農場的人患過敏性疾病的幾率大大降低，除了接觸農場動物、環境中內毒素水準高外，還歸因於飲用生牛奶（rawmilk）所致。最近的研究發現生命早期飲用生牛奶是罹患哮喘、鼻炎、花粉症的保護因素，而且也降低了呼吸道感染的風險。生牛奶中的某些成分可能可以減少過敏和呼吸道感染，因為生牛奶中可能含有病原菌，倫理上很難對嬰幼兒開展對照研究，但是在動物實驗中發現飲用生牛奶減少老鼠患上哮喘的風險，飲用熱處理後的牛奶沒有這種保護作用，那生牛奶保護作用的機理究竟是什麼呢？

理解生牛奶和人乳的異同，或許可以幫助我們認識牛奶中哪些成分具有免疫保護作用。人乳和牛奶轉運站化生長因子（transforminggrowthfactor-β,TGFβ）的活性形式是一樣的，雖然濃度不同，但牛奶經熱處理後TGFβ1被破壞，變得不可檢出。牛奶中乳鐵傳遞蛋白（lactoferrin）和人的結構類似，也可以和人乳鐵傳遞蛋白受體結合，表現出一樣的生物活性。二者IL-10也有76.8%的相似度。牛奶中IgA水準比人乳低，但IgG濃度更高。二者蛋白質含量差不多，但低聚糖含量完全不同，人乳中低聚糖是所有哺乳動物中種類最多的，牛奶中主要是唾液酸低聚糖（sialylatedoligosaccharides）。此外牛奶中維生素A和D的含量和人乳也相當。生牛奶中的一些熱敏感物質（比如乳清蛋白、乳白蛋白、乳球蛋白、乳鐵傳遞蛋白、IgG等）具有對過敏性疾病的保護作用，加熱後特別是商品奶中這些物質被破壞；但生牛奶煮沸後似乎也可以防止嬰兒呼吸道感染，可能是因為牛奶脂球膜（milkfatglobulemembrane）的作用。這些都說明生牛奶中的某些組分可以保護生命早期呼吸道感染和過敏性疾病的產生。

喝入生牛奶後，按理說會被胃酸及大量的蛋白酶等分解，對成人確實如此，但嬰兒胃酸水準低，6個月後才接近成人，pH值高（即胃酸低）影響了胃蛋白酶的活性；新生兒小腸中糜蛋白酶、腸激酶的的水準都很低（只有成人的10-60%），這樣大量的牛乳蛋白就可能和小腸中的樹突狀細胞及上皮細胞作用，比如成人口服牛IgG後，糞便中只能檢測到0.1%，而嬰兒糞便中卻可以檢測出10%。另外，嬰兒腸壁緻密性低，過敏原、細菌、病毒等更容易穿透、引起炎症，但同時也提供了一個視窗期，使生牛奶中的有益成分得以產生免疫耐受。而且生牛乳中的一些成分（比如TGFβ、乳鐵傳遞蛋白）對低pH值和蛋白酶不敏感，可以大量進入小腸並保留其功能活性，參與到免疫反應，此外，生牛乳中的IgG和唾液酸低聚糖可以防止病毒或過敏原和宿主細胞結合引起感染或炎症。

上皮細胞上覆蓋一層厚厚的粘膜防止有害物質進入體內，上皮屏障的完整性對預防過敏性疾病非常重要。生牛奶中的一些組分可以強化上皮屏障功能，雖然沒有體內（invivo）證據，但體外（invitro）實驗證實生牛奶和巴氏殺菌奶相比更能引起和免疫相關的基因表達。生牛奶中和上皮屏障功能相關的最重要的一個成分是TGFβ，TGFβ1不僅可以表達增殖TJ（tightjunction）還可以引起緊密連接蛋白（claudin-4）和蛋白激酶C（proteinkinaseC）的表達，這些物質均能強化上皮屏障功能。唾液酸低聚糖在結腸中發酵形成短鏈脂肪酸，可以誘導TJ基因和MUC2的表達，強化上皮屏障功能，此外，維生素D也有類似作用。

除了大量的流行病學證據外，機理上有研究顯示飲用生牛奶使血液中Treg數量增加，IgE水準和哮喘發病率降低；也有研究指出生牛奶可以增加FOXP3基因去甲基化，增加FoxP3+T細胞；還有研究認為生牛奶可以產生更多的IFN-?，而IFN-?和Th1相關，可以對抗Th2免疫響應。總之，生牛奶中的一些物質可以促進免疫系統自身穩定，引起人體免疫細胞的調節作用，達到耐受或抑製免疫反應。

腸道中的免疫反應也可能影響到呼吸道，稱為腸道-肺軸（gut-lungaxis），目前機理還不很清楚，但多數研究認為共生菌群（commensalmicrobiota）TLR信號傳導起到重要作用。不飽和脂肪酸可能也是原因之一，腸道中微生物代謝產物（不飽和脂肪酸）對呼吸道免疫功能有重要影響，腸道中其他微生物組分比如TLR配體也可能進入循環影響到呼吸道的免疫功能。生牛奶中的唾液酸低聚糖、維生素A和D在此起到關鍵作用，但有關腸道-肺軸的研究都還只是剛剛開始。

總之，生牛奶中的某些成分可以預防過敏、哮喘和呼吸道感染，比如牛奶中IgG可以結合細菌或病毒，強化吞噬作用；TGFβ可以上調TJ基因表達，加強上皮屏障功能；多糖的腸道代謝產物影響到呼吸道的免疫反應等等。