柳葉刀子刊：「好膽固醇」越多越好？觀念要變了！

40年來，相較於低密度值蛋白膽固醇（LDL-C）對心血管風險的影響，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）都被視為「好膽固醇」。然而，這一觀點在近年來受到了挑戰。

嘗試通過升高HDL-C來改善心血管結局的一些試驗並沒有取得成功。甚至有報告顯示，HDL-C過高可能會增加死亡率。在糖尿病領域，HDL-C的管理也是一大挑戰。

針對悖論，來自澳大利亞貝克心臟與糖尿病研究所的專家們在《The Lancet Diabetes & Endocrinology》發表了對HDL-C的探討。

圖片來源：《The Lancet Diabetes & Endocrinology》官網

高密度脂蛋白和「好膽固醇」的區別

高密度脂蛋白（HDL）是一組異質顆粒，這些顆粒的大小、脂質和蛋白質組成都不同。

在血液循環過程中，HDL含有數百種不同的脂質，但臨床測量的HDL-C隻反映了其中的膽固醇物質。

「好膽固醇」的說法是怎麼來的？

1966年，美國科學家Gofman博士提出HDL質量與動脈粥樣硬化的關聯，隨後英國科學家Miller提出假說，「血漿HDL的減少可能會影響膽固醇從動脈壁的正常清除，從而加速動脈粥樣硬化的發展」。但由於檢測技術的局限，人們將HDL-C作為HDL的替代測量值並沿用至今。

但影響心血管疾病的發病機制的，究竟是HDL-C濃度本身，還是HDL的其他特點，如顆粒數量大小，或HDL中的其他脂質和蛋白質等，並不十分清楚。

隨著HDL-C這一指標在臨床應用越來越普遍，公眾對「好膽固醇」的說法廣泛認可，人們逐漸傾向於認為HDL-C濃度與心血管風險降低有關。

圖片來源：123RF

膽固醇的動態運輸：蛋白質「列車」和脂質「乘客」

要理解「好膽固醇」假說的挑戰，就要回到高密度脂蛋白和「好膽固醇」的區別的區別。對於HDL對脂質的動態代謝而言，HDL-C是一個靜態、不完美的臨床指標。

HDL的蛋白質成分主要是載脂蛋白A1。如果將其比作一輛列車，在血液循環的過程中，會有數百種不同的脂質作為「乘客」上車，在外圍組織的各個站點（如細胞、其他脂蛋白）也不斷有「乘客」下車。

也就是說，HDL「列車」上的脂質「乘客」是不斷變化的。這些「乘客」中，膽固醇比例很高，但並沒有超過半數（約10%遊離膽固醇和35%膽固醇酯）。

而肝臟就像一個「中央車站」，在這裡，大多脂質「乘客」會下車並進行代謝。HDL可以重新發車去載新的「乘客」。同時，肝臟也是的HDL合成中心。

▲脂質運輸系統示意圖，藍車為HDL，黃車為LDL，所謂的「好膽固醇」和其他脂質都是這些「列車」上的「乘客」（圖片來源：參考資料[1]）

在這個系統中，最重要的功能就是對膽固醇的反向轉運，也就是HDL會不斷將膽固醇從外周組織運輸到肝臟，這可能有助於逆轉膽固醇在動脈外周積聚，後者會導致動脈粥樣硬化。此外，HDL顆粒還與很多其他動脈粥樣硬化保護功能相關，包括抗氧化、抗血栓形成、抗炎、代謝和血管舒張功能等。

不難理解， HDL-C這個指標，相當於只是在某個時間點，HDL「列車」上的膽固醇「乘客」總量。人們通過HDL-C來代替評估HDL對膽固醇的轉運以及其他可能有益心血管的活動。

LDL-C水準高 ≠ 膽固醇被順利代謝

雖然較高的HDL-C濃度通常表明人體系統正在運輸和排泄更多膽固醇，但情況未必總是如此。車上乘客多，不等於運輸效率高——可能車開得很慢，或者乘客在中央車站壓根沒法下車，而是困在車上了。在這些情況下，HDL-C濃度高並不能代表HDL有助於降低心血管風險。

另外，由於HDL顆粒和外周細胞之間的膽固醇交換是雙向的，載滿膽固醇的HDL也可能反而將膽固醇又帶去了外周細胞。

事實上，也有研究表明，HDL-C水準非常高的個體，動脈粥樣硬化的發病率和死亡率可能會升高。

這也潛在解釋了一些CETP抑製劑為什麼無效，CETP抑製劑通過抑製膽固醇向其他脂蛋白的轉移來提高HDL-C水準，但外周細胞中膽固醇的凈清除率可能並沒有增加。

▲CETP抑製劑的作用機制：阻止膽固醇從HDL「列車」離開。（圖片來源：參考資料[1]）

2型糖尿病和HDL

由於HDL和葡萄糖代謝之間複雜的相互作用，在2型糖尿病中，HDL-C指標和心血管風險的關聯更加複雜。

2型糖尿病患者體內，由於肝臟胰島素抵抗，極低密度脂蛋白（VLDL）「列車」上的甘油三酯會增加，而甘油三酯在移動到HDL的過程中，會把原本HDL中的膽固醇都「擠下車」，從而降低了HDL-C濃度。而且，富含甘油三酯的HDL「列車」在系統中很容易被清除，會進一步導致HDL數量也減少。

2型糖尿病會誘導HDL功能障礙。近一半2型糖尿病患者的HDL-C水準偏低，而2型糖尿病患者的心血管風險是非2型糖尿病患者的兩倍以上。同時，HDL濃度過低和功能失調也可能影響骨骼肌葡萄糖攝取和胰島素分泌，進一步損害患者的糖代謝功能。

▲2型糖尿病患者體內，甘油三酯會把膽固醇「擠」下HDL，HDL功能受損也會反過來影響血糖代謝（圖片來源：參考資料[1]）

那麼，測量HDL有意義嗎？

靜態測量「乘客」（HDL-C）或「列車」（HDL）都不能完全代表HDL膽固醇代謝系統。

隨著人們對HDL顆粒組成和功能了解的不斷深入，以及脂質組學和蛋白質組學的發展，現在已經能夠測量HDL中的數百種脂質和超過90種蛋白質。

比起HDL-C，現在人們更關注HDL轉運並促進膽固醇代謝功能對心血管疾病風險的影響。但從臨床應用的角度，直接將HDL作為指標並不十分合適，在膽固醇以外，HDL中其他可能預防動脈粥樣硬化的活性成分或許更值得關注。

小結

作者提出，雖然不完美，目前HDL-C以及LDL-C、甘油三酯等都仍然是評估心血管風險的重要組成部分。但隨著我們對HDL的生理學理解，單純將HDL-C視為「好膽固醇」似乎有些過時了，「好膽固醇」越多越好的教條也應當被打破。

更重要的是，應當避免過度根據HDL-C來判斷預後，也不推崇通過藥物或其他療法來提高HDL-C濃度。預防心血管疾病，多方面風險因素的調整更為重要，尤其是對於2型糖尿病患者，HDL-C指標遠不能代表他們的心血管風險。

參考資料：

[1] Angie S Xiang, et al., (2019). Rethinking good cholesterol: a clinicians" guide to understanding HDL. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30003-8

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