癌症致死數逐年增多，如何通過技術手段早發現？

根據世界衛生組織（WHO）的統計，全球人口有六分之一的死亡由癌症造成，癌症已成為世界第二大死因，僅2015年就有880萬人死於癌症，而就在WHO近期公布的最新癌症數據顯示，2018年將有960萬人死於癌症。

隨著醫療技術的發展，癌症的治療方式也日趨成熟，包括外科手術，化療治療，放射治療等等。但是癌症本身很少在早期表現出相應症狀，等到症狀被發現並確診，癌症一般已經發展到了中晚期，此時癌細胞很大概率已經轉移到其他器官和組織，根治難度就會加大，死亡率也會大大提高。

因此，癌症的早發現和早治療就變得至關重要，而普通人定期的常規體檢面對早期癌症檢測基本無效，MRI和CT等工具使用頻率又很低而且代價昂貴，市場需要一種能提早發現癌症信號又經濟的檢測工具。

組織活體檢查：古老的秘方

組織活體檢查，即從患者體內去一部分細胞或者組織，進行病理學檢查確定病情的技術。根據記載，活檢最早是阿拉伯醫生Abulcasis（1013-1107）發明的，距今已經快有1000多年的歷史。活檢的好處是能從病灶的生物組織學結構對病情做出診斷，而且經濟實惠，但是也有它自身的局限性。

組織活體檢查的局限性體現在：首先，癌症有異質性，癌症在發生轉移後，這時再僅僅取患者某個部位的癌組織就不能反映患者整體的情況，而對全部癌組織都進行取樣在實操上難度較大。其次，有的腫瘤在受到手術的擾動之後，會增加其加速轉移的風險。再次，不是所有患者的身體特質都適合做活檢。最後，活檢具有一定的時滯，會對癌症的及時治療帶來一定影響。

體液活體檢查：新時代的福音

直到近年來體液活體檢查的出現，上述的問題終於得到了解決，而且體液活檢還能提前診斷出癌症，這也是為什麽體液活體檢查被《MIT Technology Review》評為2015年十大突破性技術的原因。

簡單來說，體液活檢就是通過血液或者尿液來對癌症等疾病做出診斷。目前體液活檢的檢測內容主要包括檢測血液中遊離的循環腫瘤細胞（CTCs）、腫瘤DNA（ctDNA）、循環RNA（Circulating RNA）和外泌體（攜帶有細胞來源相關的多種蛋白質、脂類、DNA、RNA等）。其中ctDNA、循環RNA和外泌體是腫瘤自身分泌，或者腫瘤細胞死亡時釋放的物質。

這四種物質均可進入腫瘤內部生長的血管，最終實現全身循環，這是醫生可以通過靜脈血液檢測這些物質是否存在的理論基礎。

而體液活檢快速發展的技術基礎則源自兩場技術革命。

第一是基因測序，從1977年第一代DNA測序技術（Sanger法）出現，發展到現在的三十多年時間裡，測序技術已經取得了相當大的發展，越來越多的人使用該技術解碼基因組數據，尋找與疾病或者長壽有關聯的遺傳資訊。第二就是資訊技術，資訊技術革命帶來了越來越多高性能的電腦，移動電話和實用的軟體，人們能夠以越來越快的速度處理海量的基因數據從而得到分析結果。

反過來，體液活檢的發展也催生了一批優質的癌症檢測公司，而且，根據醫療研究機構Kalorama Information的預測，全球體液活檢市場的規模有望在2021年達到13億美元，正在逐漸成為一個朝陽產業。

根據所用檢測方法的不同，體液活檢公司大概可以分為三類。

循環腫瘤細胞（CTCs）類

CTC，循環腫瘤細胞，是從原發性或繼發性腫瘤上脫落並進入血液循環的完整腫瘤細胞。CTC存在，就意味著患者患有轉移性疾病。對於大多數癌症患者而言，CTC在血液中的豐度極低，大約每100萬個血細胞（約1ml血液中）才混雜著1個腫瘤細胞，因此從血液中捕獲CTC技術難度極高，一般而言，此類活檢都是從富集步驟開始，以便提高CTC的濃度。

目前的研究認為，通過分析患者血液中CTC的數量變化，可以判斷患者癌症的進展程度，比如是否發生轉移，還能分析患者對治療的響應程度。

目前專注於CTC診斷的公司有Biocept，Janssen Diagnostics，Qiagen，Epic Sciences和CytoTrack等。其中，成立於1997年的Biocept已在NASDAQ掛牌上市，市值730萬美金，其基於CTC和ctDNA的體液活檢技術已覆蓋包括肺癌，結直腸癌，胃癌，乳腺癌和黑色素瘤等領域的診斷與指導治療。

腫瘤DNA（ctDNA）類

ctDNA是片段化的DNA，由癌細胞在凋亡或壞死過程中釋放到血漿，其攜帶了大量癌細胞的資訊，因此通過分析ctDNA可以了解患者的癌細胞情況。最重要的是，不同於轉移指標CTC，ctDNA有望成為一種檢測癌症發生與否的早期指標，但是，ctDNA片段極其稀少，而且癌症早期死亡破裂的癌細胞也較少，這使得其分離和鑒定都變得十分困難。由於總的遊離DNA（cfDNA）樣本中存在少量ctDNA，因此業界一般使用高度靈敏的技術來檢測，比如PCR和新一代測序（NGS）。目前，包括產前診斷之父、香港中文大學教授盧煜明在內的多個團隊在內，都在全力研究這種革命性的檢測手段。

目前ctDNA檢測領域的代表公司有Genomic Health，Grail，Guardant Health，Personal Genome Diagnostics和Pathway Genomics等。

其中，除了市值已經24億美金的Genomic Health，名氣最大的莫過於後起之秀Grail和Guardant Health了。

Grail於2016年在加州門洛帕克市(Menlo Park)成立，主要利用生物科技從事癌症檢測業務，其投資者包括微軟董事長比爾·蓋茨和亞馬遜創始人貝索斯，其他投資方還包括中國互聯網公司騰訊，基因組測序公司Illumina，強生，百時美施貴寶製藥公司，新基醫藥和默克制藥，投資人陣容財力和技術兼備，堪稱豪華。

在Illumina的ctDNA測序技術的支持下，Grail的近年來交出的成績單也十分亮眼。

在2017年度的ASCO大會上，Grail匯報了其最新成果：挖掘到與腫瘤有關的少量DNA突變，打破傳統診斷方法因為突變片段太小而檢測不到的壁壘。他們以124名晚期癌症患者為研究對象，證實73%的腫瘤相關基因突變能夠在患者血液裡遊離的DNA片段中檢測到。該技術針對早期癌症(I期到III期)的檢出率在56%到80%間不等，靈敏度為98%，為實現癌症早期篩查邁進重要一步。

在當年的5月，Grail還宣布了與香港的早期診斷技術公司Cirina的合並。而Cirina正是由前文提到的，香港中文大學教授，血液診斷領域的先驅，無創DNA產前檢測奠基人盧煜明教授（Dennis Lo）創立的，他掌握著血液診斷技術中的一些關鍵技術。此舉進一步加強了GRAIL檢測早期癌症的能力，比如盧煜明教授擅長的鼻咽癌領域。

而且，Grail去年12月曾表示，公司首款癌症檢測產品(鼻咽癌檢測)將於2018年推出。此外，Grail還致力於乳腺癌檢測研究。

在今年3月完成3億美元的C輪融資之後，Grail繼續在朝著自己的目標：創建“泛癌症”篩選檢測服務而努力，據外媒報導，其下一步很可能會選擇在香港IPO並融資5億美元。

Grail的主要競爭對手Guardant Health也沒閑著。

Guardant Health成立於2013年，是加州的一家液體活檢公司，專注於癌症的診斷控制，致力於找到患者某種特定腫瘤細胞的實時最佳治療方案。公司於2014年推出了其第一個商用血液癌症篩檢產品Guardant360，該技術僅需2小瓶血就可以做非侵入式的癌症篩查。

目前，Guardant Health已於17年5月完成了3.6億美元E輪融資，融資總額達5.5億美元，軟銀集團是其最主要投資者。另外，全世界的腫瘤科醫師已經針對患者使用了 Guardant360 高達35000次之多，使其成為應用最廣泛的綜合液體活檢之一。

基於Guardant360的技術，公司現在還啟動了癌症早期檢測工作項目Project LUNAR，並計劃在五年內對一百多萬名癌症患者的腫瘤DNA進行測序。

外泌體類

外泌體，指的是包含了複雜RNA和蛋白質的小膜泡。外泌體通常直徑只有幾十納米，研究人員在1981年才注意到這小家夥的存在，直到1987年它才有自己的名字“exosomes”。近年來，外泌體的研究在癌症領域大放異彩，它之所以能夠作為癌症的診斷工具，是因為外泌體中攜帶著癌細胞的DNA，RNA和蛋白質等資訊，通過分析外泌體可以直接獲得癌細胞的基本資訊。根據研究人員介紹，外泌體的另一個優點在於，與CTC相比，外泌體的采集不需要大量的血液；而且，即使在冷柯瑞保存30年的血液，也可以分離和檢測出外泌體。

目前像Codiak BioScience，Exosome Diagnostics和Exosome Sciences都在開展外泌體的研究。

2015年，Codiak的創始人，安德森癌症中心癌生物學主任Raghu Kalluri於6月24日在《自然》上刊文稱，胰腺癌癌細胞外泌體（exosomes）中包含的一種蛋白有可能可以作為一種非侵入性診斷和篩查處於適合手術治療階段的早期胰腺癌。

據Kalluri介紹，基於外泌體的胰腺癌檢測手段特異性和敏感性非常高，更重要的是它可以將慢性胰腺炎與早期或晚期胰腺癌區分開來。這對於檢測和治療胰腺癌無疑來說是一個好消息，這也是Codiak在成立之初就能夠獲得高達3100萬美元融資的重要原因，現在公司已經進入C輪，總融資額已達1.68億美元。

當然也有其他另辟蹊徑的公司。

比如從癌細胞的對立面——免疫細胞進行著手的Freenome，Freenome通過檢測血液中的CI DNA（循環免疫DNA）來檢測癌症，比起CTC，部門血液裡的CI DNA佔比能達到80%，更容易檢測，目前公司已完成6500萬美元的A輪融資，還得到了Google母公司旗下生命科學部門Verily的青睞，其產品也已經開始應用於大腸癌檢測。

還有的體液檢測公司是利用RNA技術開展癌症檢測的，Cofactor Genomics，該公司在2015年得到了美國國立衛生研究院（NIH）150美元的資助，兩年後完成了A輪1800萬美元融資，其基於circRNA的疾病（研究表明circRNA與包括冠狀動脈疾病，帕金森病，精神疾病和癌症在內的疾病密切的聯繫）檢測技術對其他癌症檢測技術來說是一個重要補充。

從整體上來說，大部分公司還是選擇了ctDNA路線，少部分選擇CTC，外泌體和RNA就更小眾了。

當然，體液活檢領域少不了中國玩家的身影，包括華大基因，泛生子，達安基因，安諾優達，藥明康德等公司都是這一領域的佼佼者。華大基因更是從2013年起就投入了大量的人力物力財力開展癌症腫瘤相關的臨床檢測服務，現在已經成為唯一一家在CTC，ctDNA和外泌體三個方面全方位覆蓋體液活檢的企業。通過強大的自身技術實力，充沛的資金，華大基因有望成為與Grail等外企齊頭並進的中國主力軍。

我們相信，隨著體液診斷技術的不斷成熟，普惠的癌症早期檢測將不再是人們的夢想。

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