孫英麗：液體活檢讓癌症早篩步入新格局！

隨著醫學的發展，僅用一滴血檢測癌症早已不再是天方夜譚。液體活檢這一新興技術日趨火熱。我們有幸請到中科院基因組所百人計劃研究員孫英麗，請她來談一談我們究竟該如何理性看待液體活檢這一新興技術。

問：精準醫療時代下，液體活檢技術在腫瘤早期診斷方面有哪些？

答：腫瘤並不像很多人想像的那樣可怕。事實上諸如攝護腺癌、乳腺癌等大部分癌症，如果能在早期就確診並給予正規治療，患者的五年生存率都能達到95%以上。人們常常認為「癌症就是絕症」，這是因為現有的臨床檢測技術尚不足以提供易行和清晰的腫瘤早期診斷結果，導致患者被確診時腫瘤往往已經進展到中晚期，這個階段的患者生存情況往往都不樂觀。

液體活檢指的是：通過捕獲和檢測體液（如：血液、尿液、唾液、腹水、胸膜積液等）中的生物標記物（如：細胞、DNA、RNA和蛋白質等）來診斷和監測腫瘤等疾病。相較於組織活檢，液體活檢的優勢在於非介入性、可重複性地獲得腫瘤樣本，其副作用小、操作簡便、成本較低、檢測速度快，在減小了腫瘤異質性對診斷造成的偏差的同時，也能及時地反應腫瘤發展的動態變化，其臨床適應症也極為廣泛，如常見的肺癌、乳腺癌、攝護腺癌、結直腸癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等腫瘤均可用液體活檢進行診斷與監測。目前在科研領域有大量的研究發現，液體活檢較於傳統的組織活檢、血清腫瘤標誌物以及醫學影像學等手段，能夠提前發現尚處於早期的腫瘤，進而能對其進行及時的治療，從而顯著改善患者的預後。

問：您認為液體活檢是否有取代組織活檢的可能?未來液體活檢技術應用該如何發展？

答：在臨床的腫瘤診斷實踐中，組織活檢仍然是金標準。目前在科研領域，液體活檢的結果也往往需要用組織活檢來加以驗證。在未來一段時間內，液體活檢完全取代組織活檢的可能性很小，更多地會作為組織活檢在腫瘤早診和動態監測等方面的補充和完善。

儘管科學家在液體活檢領域已經取得了一系列激動人心的進展，已經有若乾液體活檢產品經過臨床檢驗後上市，但目前大部分液體活檢的項目還是停留在科研層面，還需要經過長時間、大樣本臨床實驗的檢驗。未來的液體活檢還需要在以下幾方面進行發展：臨床採集和保存樣本的技術標準化、大數據挖掘和演算法模型的優化、大樣本臨床實驗的標準化。相信隨著針對各種腫瘤檢測技術不斷完善，液體活檢的成本將迅速下降，最終像CEA等腫瘤標誌物一樣，被納入常規年度健康體檢的項目。這樣才能真正意義上實現癌症的早期篩查和預防。

問：關於液體活檢領域ctDNA的應用，您是如何看待的？ctDNA用於健康人群篩查是否為時尚早？

答：ctDNA是腫瘤液態活檢的經典檢測對象之一。腫瘤細胞能通過細胞凋亡、壞死和分泌向血液中釋放斷裂的、不完整的單鏈或雙鏈ctDNA。由於ctDNA本身就來自腫瘤細胞內部的DNA，因此天然地攜帶了腫瘤DNA的突變和甲基化資訊。ctDNA分布廣泛，先後在不同的腫瘤患者血液中被檢測到，並且腫瘤越發展到晚期、腫瘤惡性程度越高，ctDNA特有突變的頻率就越高。此外，利用ctDNA作為腫瘤標誌物，檢測結果的假陽性率低，靈敏度高，準確度高。相比於大多數蛋白質腫瘤標誌物能在血液中存在數周，ctDNA的半衰期只有不到兩個小時。因此ctDNA能夠用於實時監控腫瘤的發展。基於上述理由，關於ctDNA用於液體活檢的報導越來越多。但目前關於ctDNA的研究更多地集中於其攜帶的基因突變上，但利用基因突變不能回溯腫瘤原發灶，因此我們目前正在探索ctDNA甲基化作為腫瘤的生物標誌物，DNA甲基化具有組織特異性，能幫助醫生精確地追蹤到原發腫瘤器官或組織。

應該說由於大樣本臨床實驗驗證耗時較長，整個液體活檢用於健康人群篩查都還需要一段時間。而鑒於ctDNA的高靈敏度、高特異性和穩定性，它很有可能比其他液體活檢對象——如循環腫瘤細胞和外泌體——更早地實現臨床應用。

問：液體活檢的研究熱度不斷攀升，我們該如何理性看待腫瘤的液體活檢？它對於臨床究竟價值幾何？

答：關於液體活檢的研究越來越多，我們應該意識到，目前的研究使用到的樣本量大多在幾十到數百之間，相對於臨床應用來說都還很小。很多表現優秀的腫瘤標誌物在進一步擴大樣本量（如幾千到幾萬）時，其靈敏度和特異性都有很大程度的下降。這是因為腫瘤本身具有異質性，是一個複雜的疾病，個體差異較大，同一腫瘤標誌物在不同人種、不同性別、不同年齡、不同地域等群體中，其表現可能存在很大差異。所以在經過大量樣本的臨床驗證之前，應該理性看待科學研究報導的液體活檢腫瘤標誌物。

我們在做研究時與很多醫院的很多醫生進行過溝通，他們受限於現有的技術手段，往往無法做到有效的腫瘤早期診斷，因此都非常渴望液體活檢這樣的技術能儘早投入臨床應用。

問：您作為中科院基因組所百人計劃的研究員，在您看來液體活檢是否應被納入腫瘤的常規護理標準？

答：中國的腫瘤患者基數非常大，液體活檢相比於現有的血清腫瘤標誌物的靈敏度和特異性都有很大的提升，每提升1%，都是能多挽救很多患者和家庭的，因此這個臨床價值是非常大的，應用前景也是廣闊的。在未來，隨著液體活檢技術逐漸成熟，將非常有希望納入腫瘤的常規護理標準。

編者語

在本次訪談中，孫英麗教授深入淺出地為我們講解了液體活檢的現狀及未來，液體活檢無疑高效，靈敏，它讓癌症早篩步入了新的格局，我們期待著這項技術能夠真正進入臨床，從而使廣大患者真正獲益。