PD-1 抗體，不僅能抗癌，還可以抗「艾」？

背景簡介

近日《自然》雜誌報導了一例有望通過造血乾細胞移植徹底治癒 HIV 的病例，目前患者在停用抗逆轉錄病毒藥物後，病情已經持續緩解 18 個月。

這是繼 2008 年「柏林病人」案例後，全球第 2 例被治癒的愛滋病患者。一時間這一消息在各大媒體刷了屏。

不過我們今天要介紹的「抗艾神器」是一款大家都熟知的抗癌藥—— PD-1 抗體。

近年來，以 PD-1/PD-L1 抑製劑為代表的免疫療法正在顛覆著整個癌症治療領域。目前已經在黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結直腸癌、胃癌等眾多癌症類型中取得了非常好的治療效果。不僅如此，2 月 18 日發表在 Nature Communications 雜誌上的一項研究表明 PD-1 對 HIV 的潛伏感染以及 HIV 病毒池細胞的耗盡有積極的治療作用。詳情如何，下面我們一睹為快。

來自加拿大的科學家們利用 HIV 感染者的 CD4+ T 細胞研究發現，PD-1 可以在轉錄水準上抑製病毒的產生，消除潛伏感染的T細胞中細胞受體誘導的 HIV 的再次激活。

相反，如果使用 PD-1 抑製劑派姆單抗（Keytruda）聯合潛伏逆轉試劑 bryostatin（草苔蟲素，一類結構複雜的 26 元大環內酯類海洋天然產物），則會促進潛伏的 HIV 甦醒。

總之，這項研究結果表明用 PD-1 抗體這類免疫檢查點抑製劑處理接受抗逆轉錄病毒治療的 HIV 感染者可能有助於瓦解 HIV 的潛伏。這也為評估免疫檢查點抑製劑治療 HIV 病人的療效提供了基礎。

除了 Keytruda，另一代表— Opdivo 也為抗艾研究貢獻了力量。

2017 年來自法國的臨床研究團隊在 Annals of oncology 上報告了一個肺癌合併 HIV 感染的病例。

患者男性，51 歲，有吸煙史，於 1995 年首次被診斷出 HIV 陽性，2015 年被確診為非小細胞肺癌並且做了肺葉切除術和輔助化療，化療後 6 個月病情複發，2016 年 12 月以來，他每 14 天注射 15 次 PD-1 抑製劑 Opdivo，病情趨於穩定。

在開始注射 Opdivo 之前，醫生並未在血液中檢測出 HIV 病毒。但隨著 PD-1 免疫治療的開始，病毒開始出現且水準也開始升高，45 天后病毒急劇減少，同時，在治療第 30 至 120 天，CD8 T 細胞活性顯著增加。在治療第 120 天時，HIV 感染細胞儲存庫表現出了劇烈而持續的下降。這表明了病人的免疫系統發揮了作用。

PD-1 抗體如何抵禦 HIV？

一旦感染 HIV 病毒，患者似乎就被判處了死刑。雖然抗逆轉錄病毒治療可以防止病毒的繁殖使其成為一種可控制的慢性疾病。但是由於部分 HIV 感染細胞進入靜止狀態，不會產生新的 HIV 病毒，因此藥物無法對它們起作用。而這些所謂的潛伏性的病毒儲存庫卻遍布全身，包括腦、骨髓和淋巴結等部位。

多年前的科學研究即發現 HIV 患者調節性 T 細胞表面的 PD-1 表達量高於正常細胞，且表達量與患者體內的病毒載量及 CD4 T 細胞數量密切相關，因此 PD-1 抑製劑問世之初就有人提出嘗試將其作為愛滋病治療的新方法。

像 PD-1 抗體這樣的檢查點抑製劑可能對具有高水準 PD-1 的 HIV 感染的細胞產生類似的影響，從而關閉儲存庫中病毒的活性。一旦病毒再次開始複製，這個過程仍是免疫系統可見的，Opdivo 和 Keytruda 還可以恢復在抗病毒鬥爭中已經耗盡的其他免疫系統細胞的功能，使其重新具備殺死 HIV 病毒的能力。

從謹慎負責的醫學態度上看，目前只是單一成功病例，還不能確認 PD-1 抗體對所有愛滋病患者有效。不過，這依然是一項令人欣喜的結果。

當今許多生物技術公司和製藥公司都在尋找一種可以對抗愛滋病的新療法，我們或許可以從 PD-1 藥物的作用機制上找到一個更具前景的 HIV 治療方法。PD-1 抗體清除人類體內儲存的感染 HIV 細胞，配合使用阻止 HIV 複製的藥物，雙管齊下，也許有一天愛滋病可能真的成為過去。

編輯：江小兔

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