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2018年5月HIV研究亮點進展

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即愛滋病(AIDS,獲得性免疫缺陷綜合征)病毒,是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年,HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus),屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞,進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程,導致免疫系統癱瘓,從而致使各種疾病在人體內蔓延,最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速,難以生產特異性疫苗,至今無有效治療方法,對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來,愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,2014年全世界有大約有3700萬愛滋病毒(HIV)攜帶者,大約200萬為新增感染者。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑製愛滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。

即將過去的5月份,有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞,供大家閱讀。

1.Cell:發現HIV如何兩面下注,有望開發出新的療法

doi:10.1016/j.cell.2018.04.005

當HIV病毒感染細胞時,它需要作出一個決定:它是處於活躍狀態並開始增殖,還是處於不活躍狀態,潛伏在細胞中。

HIV從保持活躍狀態和休眠狀態(或者說潛伏狀態)中受益。這種活躍狀態允許這種病毒擴散並感染更多細胞,而這種潛伏狀態能夠允許這種病毒通過長時間潛伏存活下來。儘管處於活躍狀態的HIV病毒能夠被抗病毒藥物殺死,但是處於潛伏狀態的HIV病毒等待時機,並在患者停止服用藥物時快速地被重新激活。鑒於這種潛伏的病毒無法通過目前的療法加以治療,因此它代表著治癒HIV感染的一個主要障礙。

圖片來自CC0 Public Domain。

為了表達基因,HIV使用了一種被稱作選擇性剪接的機制,這種機制允許這種病毒切割它的基因組片段,並以不同的組合組裝它們。通過觀察單個細胞隨著時間的推移發生的變化,這些研究人員發現HIV劫持一種奇特的剪接方式來調節隨機的噪音。這種對噪音的調節決定著這種病毒是否穩定地保持活躍或潛伏。

在一項新的研究中,Weinberger團隊通過將數學建模、成像和遺傳學方法相組合,證實這種類型的選擇性剪接發生在轉錄後。在轉錄期間,DNA中的遺傳資訊被複製到被稱作RNA的分子中。在此之前,科學家們認為剪接與轉錄同時發生。這項新的研究代表著轉錄後剪接(post-transcriptional splicing)的首個功能。相關研究結果於2018年5月10日在線發表在Cell期刊上,論文標題為「A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization」。

這項研究證實HIV有目的地保存一種非常低效的過程,而且通過校正它,科學家們可能顯著地破壞這種病毒。這些發現可能揭示出用於開發新的HIV治癒策略的之前未被探究的靶標。

2.Cell Rep:觀察T細胞如何將HIV傳播給新的宿主

doi:10.1016/j.celrep.2018.04.028

雖然眾所周知病毒HIV可通過性接觸進行傳播,但是這種病毒如何穿過生殖器粘膜到達它在免疫系統中的靶標並未得到很好地理解。在之前的研究中,人們已研究了HIV傳播過程中的不同時間點的生物化學測量值或形態學特徵來揭秘這個傳播過程。如今,在一項新的研究中,法國研究人員構建出一種體外的尿道粘膜模型以便自始至終觀察這個過程。相關研究結果發表在2018年5月8日的Cell Reports期刊上,論文標題為「Live Imaging of HIV-1 Transfer across T Cell Virological Synapse to Epithelial Cells that Promotes Stromal Macrophage Infection」。

法國分子生物學家Morgane Bomsel 說,「我們已對關於HIV如何感染這種組織形成了一種全局觀點,但是通過實時可視化觀察對此進行追蹤是一種完全不同的方法。HIV傳播事件的精確發生順序就能夠被確定,我們對此感到非常吃驚。」

在這種可視化觀察產生的影片中,感染了經過綠色熒遊標記的HIV的T細胞遇到了這種體外重建的尿道粘膜組織中的上皮細胞。當被感染的T細胞和上皮細胞接觸時,一種稱為病毒突觸(virological synapse)的口袋形成了。在被感染的T細胞中,它的細胞膜發生的這種重排促進傳染性HIV病毒產生,在影片中,這種傳染性HIV病毒以綠色熒光點出現。隨後,就像老式科幻電影中的爆裂槍的霓虹綠光一樣,這種病毒穿過這種突觸進入尿道粘膜上皮細胞。重要的是,這種上皮細胞不會被感染:這種病毒僅通過轉胞吞作用(transcytosis)穿過這種上皮細胞。一旦它穿過上皮層,它就被基質中的稱為巨噬細胞的免疫細胞捕獲。一兩個小時後,一旦這種傳染性病毒產生並從上皮細胞中脫落下來,這種細胞接觸就結束了,被感染的T細胞繼續移動。

這些被感染的T細胞通過這種媒介感染存在於所有的生殖器粘液中。儘管遊離的HIV病毒(cell-free virus)能夠穿過尿道粘膜,但是相比於能夠利用這種病毒突觸和轉胞吞作用進行傳播的細胞內HIV(cell-bound virus),它們穿過尿道粘膜的效率低得多。

從這種成像觀察中獲得的一個驚人發現是這些被感染的T細胞似乎靶向直接位於巨噬細胞上方的上皮細胞。Bomsel說,「這些巨噬細胞僅是靜止不動,準備著在這種病毒從上皮細胞中逃出來時捕獲它。但是這種動態的觀察讓我們意識到這種病毒突觸總是在位於巨噬細胞上方的上皮細胞表面上形成,這給我們提示著巨噬細胞和上皮細胞之間存在著相互作用。在這種成像觀察之前,我們無法想像到這一點。」

在20天內,這些巨噬細胞繼續產生並釋放這種病毒,在此之後,它們就進入潛伏的不產生病毒的狀態。但是這種病毒仍然存儲在巨噬細胞中。這對開發HIV治療藥物的努力提出了挑戰,這是因為相比於獲得更加頻繁研究的血液中的T細胞庫(T cell reservoir),這種病毒在感染過程中更早地到達生殖器組織中的巨噬細胞庫(macrophage reservoir)。

3.Immunity:HIV為何無法治癒?科學家找到關鍵機制!

doi:10.1016/j.immuni.2018.04.004

由於抗逆轉錄病毒療法(ART)的飛速發展,HIV病人可以比以前活得更久。但是就算是非常有效的長期ART,HIV病毒依然頑固無法治癒,因此病人需要終生服藥。科學家們一直認為這是由於HIV病毒創造了一個頑固的病毒感染細胞巢,使得HIV可以無限期存活。而近日一項由布萊根婦女醫院(BWH)的研究人員完成的最新研究探索了病毒如何獲得其巢穴,他們發現感染細胞中的細胞生存機制被激活,為未來治療HIV提供了潛在的靶標,相關研究發表在《Immunity》上。

通過與MIT和哈佛Broad研究所的Steve Carr博士課題組合作,Lichterfeld及其同事使用基於定量液相色譜串聯質譜(LC-MS/MS)的蛋白組學方法對HIV感染細胞中表達量增加的蛋白質進行了詳細分析。他們發現BIRC5及其伴侶OX40都參與了促使這些細胞長期存活的過程。 BIRC5也叫作「生存素」,是涉及細胞死亡的蛋白家族中的一員,它通常表達在胚胎髮育階段的乾細胞中,而成熟細胞不會表達,而腫瘤卻是已知的例外。癌細胞通常會啟動BIRC5,這樣化療耐葯有關。這項新研究顯示BIRC5也許可以幫助HIV-1感染細胞逃避細胞死亡過程,從而導致這些病毒感染細胞經曆數十年的ART後仍然存在。

4.JCI:重磅!香港大學科學家開發出新型通用型抗體藥物 有望加速HIV-1的預防和免疫治療!

doi:10.1172/JCI96764

近日,一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中,來自中國香港大學的科學家通過研究開發出了一種抵禦HIV/AIDS的通用性抗體藥物,通過工程化開發出一種串聯雙特異性的廣譜中和性抗體,研究人員或許就有望利用這種新型抗體藥物來有效抵禦所有基因分化的HIV-1毒株,同時還能促進人源化小鼠模型機體中潛在感染細胞中病毒的有效清除。

文章中,研究人員開發了一種新型的單基因編碼的串聯廣譜中和性抗體,名為「BiIA-SG」,其能夠實現一石二鳥的目的,通過吸附到宿主蛋白CD4上,BiIA-SG就能從戰略上攻擊入侵免疫細胞的HIV-1從而保護CD4 T細胞,BiIA-SG不僅能夠有效抵禦124種遺傳多樣性的HIV-1菌株,還能夠有效抑製病毒在人源化小鼠體內的活性。

此外,對BiIA-SG進行基因轉移就能夠延長藥物在體內的作用效果,從而有效消除人源化小鼠體內感染細胞中的HIV-1,因此研究人員認為,BiIA-SG有望作為一種新型通用型的抗體藥物來有效預防HIV-1的乾感染以及進行相應的免疫治療。

5.Clin Infect Dis:早期的HIV療法或能有效避免感染者大腦發生萎縮

doi:10.1093/cid/ciy362

自從上世紀90年代以來,和HIV相關的資訊在很大程度上已經從新聞頭條中消失了,截至2016年底,全球有3670萬人感染了HIV,然而卻僅有53%的患者有條件得到治療,近日,一項刊登在國際雜誌Clinical Infectious Diseases上的研究報告中,來自蒙特利爾神經學研究所等機構的科學家們通過研究闡明了如果沒有接受抗逆轉錄病毒療法,機體暴露HIV後所出現的後果。

如今科學家們都知道,HIV的感染會導致大腦某些區域的體積及大腦皮層厚度下降,但研究人員並不清楚這些改變何時會開始,以及組合性抗逆轉錄病毒療法(cART,combination antiretroviral therapy)在阻斷或減緩這種改變進展上所扮演的關鍵角色;為了回答這些問題,研究人員通過聯合研究,對來自加州大學舊金山分校感染不超過一年的65名HIV感染者進行磁共振成像(MRI)分析。

隨後研究人員將上述感染者的MRI數據與19名HIV陰性參與者以及感染至少3年的16名HIV陽性患者的相關數據進行對比分析,結果發現,感染後未進行治療的持續時間越長,個體大腦多個區域的容量就會越小,而且大腦皮層也越來越薄。而一旦cART療法開始,個體大腦這些區域容量的改變就會停止,而且其大腦中額顳葉區域的皮層厚度也會略微增加。相關研究結果強調了對HIV感染者進行早期診斷的必要性,同時及時進行cART治療就有可能避免感染者的神經性損傷。

6.eLife:深入解讀「激活並殺死」手段如何有效消除HIV

doi:10.7554/eLife.34655

日前,一篇刊登在國際雜誌eLife上的研究報告中,來自格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes)的科學家們通過研究深入闡明了治療HIV感染的「激活並殺死」(shock and kill)方法背後的特殊細胞學過程,這種方法或許能夠挑戰HIV療法的有效性。

據聯合國愛滋病規劃署(UNAIDS)數據顯示,2016年全球有3670萬HIV病毒攜帶者,而同一年有180萬新發感染者,因此目前研究人員急需開發出一種能有效治療HIV感染的新型療法。當前HIV感染無法治癒,因為患者機體中長期潛伏者一些休眠狀態的HIV;研究者表示,這種治療HIV感染的「激活並殺死」手段主要包括利用延遲反轉製劑(LRAs)來驅動機體感染的細胞再次產生HIV(激活階段),同時持續應用抗逆轉錄病毒療法(ART)來抑製新型感染的發生,這種HIV再度激活的手段能夠促進受驚的休眠細胞被ART療法間接殺滅。

然而,當前可用的LRAs並沒有效果,因此本文研究人員就想深入研究理解其中的原因,研究者Emilie Battivelli表示,多個障礙或許能夠解釋LRAs失效的原因,但截止到目前我們所面臨的最大挑戰就是我們無法準確識別出HIV潛伏池中被感染細胞的數量。為了解決這一問題,研究人員開發出了一種新型的二元熒光HIV-1報導病毒(HIVGKO),以此來調查多種LRAs在潛伏細胞中再度激活HIV感染的能力,這種報導病毒能夠編碼兩種不同的熒光蛋白:GFO和mKO2,GFO受到了HIV啟動子的控制,其能夠揭示病毒的轉錄狀態,而mKO2受到了獨立啟動子EF1α的控制,其能夠識別出被HIV感染的細胞。

利用這種報導病毒,研究人員發現,LRAs能夠再度激活不到5%的HIV潛在感染細胞,隨後研究人員對潛伏細胞群體中再度激活的HIV感染和非再度激活的HIV感染進行了相應的測序分析,他們發現,病毒整合到細胞基因組中的位點可以在重新激活的病毒和對LRAs沒有反應的病毒之間進行有效區分。研究者Eric Verdin說道,相關研究結果表明,這種「激活並殺死」的手段或能幫助重新激活並且消滅一些潛在高度激活的HIV,同時其它方法也能有效控制或消除一些不太容易被激活的HIV。

7.Sci Rep:科學家利用基因編輯技術治療愛滋病

doi:10.1038/s41598-018-26190-1

CRISPR/Cas9系統為編輯HIV-1病毒基因組提供了一種新的有潛力的工具,近日來自日本神戶大學醫學院感染疾病中心及健康科學研究生院國際衛生系的研究人員設計了一種RNA引導的CRISPR/Cas9以靶向HIV-1調節基因tat和rev,其中的引導RNAs(gRNA)都基於CRISPR的特異性設計,其靶向的序列在6種主要的HIV-1亞型中都保守存在。

在共轉染前每個gRNA都被克隆進CRISPRv2慢病毒中,從而創造了慢病毒載體並將之轉導進入細胞。和沒有轉染以及轉染空載體的細胞相比,CRISPR/Cas9轉染穩定表達Tat和Rev的293?T和HeLa細胞後,細胞中的這兩個基因表達都被成功的抑製。

Tat功能試驗顯示轉染tat-CRISPR顯著抑製了HIV-1啟動子驅動的熒光素酶的表達,而Rev功能試驗則顯示轉染rev-CRISPR後gp120的表達被完全抑製。Cas9剪切位點的靶基因出現高頻的各種程度的突變。值得注意的是,研究人員沒有檢測到任何非靶標靶位點出現突變,同時Cas9的表達對細胞的活性沒有影響。

研究人員進一步在HIV-1感染的T細胞系中測試了他們的CRISPR/Cas9系統,結果發現就算進行細胞因子再刺激,p24的表達也被顯著抑製,而同時使用6種gRNAs可以進一步增強編輯效率。因此利用CRISPR/Cas9系統靶向HIV-1調節基因也許是一種實現功能性治癒的有效方法。

8.JAHA:膽紅素與HIV陽性和HIV陰性人群的心血管疾病呈負相關!

doi:10.1161/JAHA.117.007792

膽紅素可通過減少氧化應激預防心血管疾病(CVD)。升高的膽紅素是否會降低HIV感染者的心血管事件風險,以及是否與未感染者有所不同尚不明確。近日,心血管疾病領域權威雜誌JAHA上發表了一篇研究文章,研究人員旨在通過VACS(退伍軍人衰老隊列研究)研究中HIV感染者和未感染者來評估膽紅素是否可以獨立預測CVD事件的風險。

研究人員採用VACS研究中基礎無CVD的受試者進行了一項前瞻性隊列研究。研究人員根據總膽紅素水準將受試者按四分位數進行分類。研究人員對受試者的CVD以及急性心肌梗死、心力衰竭和缺血性腦卒中事件進行了評估,調整多個危險因素後,並採用Cox回歸評估了HIV感染和未感染受試者與總膽紅素分四分位數相關的結果風險比。

該研究納入了96381名參與者(30427名HIV感染者);平均年齡為48歲,48%為黑人,97%為男性。平均5.7年期間,共有6603例新發CVD患者。在調整後的模型中,基線總膽紅素水準四分位數的增加與所有結局風險降低相關(風險比為0.86;95%可信區間為0.80–0.91)。HIV感染者中,心衰、缺血性腦卒中和總的CVD的結局仍然存在,但未觀察到急性心肌梗死的顯著相關性。

由此可見,在調整已知的危險因素後,VACS研究的參與者(不管愛滋病病毒感染狀況)膽紅素水準升高具有較低的CVD、急性心肌梗死、心力衰竭和缺血性腦卒中的風險。未來的研究應探討如何掌控升高的膽紅素的保護作用,以便用來減少HIV感染者心血管疾病的風險或改善風險估計。

9.Cell子刊:利用基因編輯工具ZFN切除HIV-1前病毒

doi:10.1016/j.omtn.2018.04.014

在一項新的研究中,中國復旦大學朱煥章課題組設計出僅在HIV感染細胞中才能切除HIV-1前病毒的誘導性鋅指蛋白核酸酶,這就可表面鋅指蛋白核酸酶(ZFN)持續表達可能引起的脫靶效應,從而可能有助提高臨床治療安全性。相關研究結果發表在Molecular Therapy- Nucleic Acids期刊上。

10.mBio:揭示宿主蛋白SUN2與核纖層蛋白A/C相互作用調控HIV潛伏

doi:10.1128/mBio.02408-17

近期,中國科學院上海巴斯德研究所王建華研究組在mBio期刊上發文,揭示了宿主蛋白SUN2與核纖層蛋白A/C相互作用,維持抑製性染色質,從而調節HIV感染和潛伏。


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