作者：香港港安腫瘤中心
美國，亞特蘭大：一項第1期臨床研究結果顯示，針對間皮素（Mesothelin）的嵌合抗原受體（CAR）T細胞在針對患有惡性胸膜間皮癌和其他實體癌的患者的治療中具有療效。這是CAR T細胞在治療實體腫瘤研究的第一個成功研究案例。當CAR T細胞治療與免疫檢查點抑製劑結合使用時，治療反應率達72％。
新研究數據由美國紀念斯隆—凱特琳癌症中心（MSKCC）的研究人員，在美國臨床研究協會年度會議上報導發表的（摘要CT036）。MSKCC的胸肺科外科醫生和間皮瘤項目主任Prasad S. Adusumilli向Medscape醫學新聞解釋： 「這是CAR T細胞治療實體腫瘤的第一個成功案例。」Adusumilli指出：」這項研究證明了CAR T細胞與抗PD1（抗程序性細胞死亡受體）結合使用，可有效治療實體腫瘤。」他解釋說，這種方法通過引入CAR T細胞將實體『冷腫瘤』（即低免疫反應）轉變為『熱腫瘤』（即高免疫反應），透過阻斷腫瘤細胞免疫檢查點，保留細胞高免疫反應（維持細胞為熱腫瘤）抑製腫瘤細胞生長。
Adusumilli續說，在實體腫瘤中使用CAR T細胞治療的關鍵，在於是否找到合適的抗原作為目標。間皮素在正常間皮細胞表面亦有低表達(數量)，但在某幾種實體腫瘤中，會出現相當高的表達，導致病人存活率降低。故此，CAR T細胞治療在攻擊腫瘤細胞的同時，都可能傷害正常的間皮細胞而引致不良反應。不過，他指出大多數不良反應，已預先在臨床前試驗中處理了不少，但在人類臨床應用時仍需要非常謹慎。
開拓癌症治療新領域
擔任加州杜瓦迪市City of Hope癌症中心的腫瘤科醫生Michael Caligiuri向Medscape醫學新聞表示：」這次CAR T細胞治療應用於實體腫瘤的成果，可說是開拓了癌症治療的新領域。」他解釋說，治療實體腫瘤比血癌更具挑戰性，因為這些腫瘤細胞的微環境不利於CAR T細胞運作。所以，未來治療的突破會在於識別新的目標，新的傳送方法，以及如何利用CAR T細胞在有限制的條件下治療不同的腫瘤。
Caligiuri認為這種「多模式」免疫治療 (包含CAR T細胞治療法在內)，是利用多於一種模式來抑製腫瘤的創新方法。這項研究令人振奮的是新方法與以往的化療很相似，可以由單一藥物治療開始，並發展成與其他藥物一同使用的聯合療法。他更表示，現在判斷這種新型治療的療效是否來自於CAR T細胞還言之尚早。
在新聞發布會上，Adusumilli指出目前所有單獨使用免疫抑製劑治療間皮瘤的方法均不太有效，而且療效並不持久。而CAR T細胞的持續性和間皮素標記物的下降，表明該治療反應是由CAR T細胞引起的，並和免疫檢查點抑製劑產生協同作用。
這項治療三個革新之處
Adusumilli評論說，這項研究的三個革新之處在於 :
1. 他的團隊在間皮素靶向的CAR T細胞中設計了一個名為IcasM28z的安全開關。IcasM28z是一種促進細胞凋亡的「自殺」開關，如果出現意料之外的毒性，可以通過靜脈注射藥物，激活這個開關以殺死患者體內的所有CAR T細胞，杜絕其引起的不良反應。
2. 確定了CAR T細胞直接注入胸膜腔內更為有效。Adusumilli解釋說：「我們觀察到，當CAR T細胞注入血液時，它們會在肺部停留4至5天，然後才以低濃度進入腫瘤。」他說：「通過直接注入胸膜腔，CAR T細胞可繞過肺部，並自行繁殖至數百萬個細胞。」
3. 第三項革新是將CAR T細胞與檢查點抑製劑連接起來。Adusumilli評論道： 「當我們第一次在小鼠中使用CAR T細胞時，我們注意到它們在腫瘤環境下會感到 『力有不逮』。」 他補充說：「然而，我們可以通過阻斷免疫檢查點來重新激活這些細胞來對抗腫瘤。」
無論是原發性惡性胸膜間皮瘤或繼發性轉移性疾病（例如肺癌和乳癌）引起的惡性胸膜疾病，僅在美國已影響了超過150,000名患者。Adusumilli指：「如果這種方法成功，美國每年將有200萬名間皮素過度表達的實體腫瘤患者，可受惠於這項治療。」
研究細節
Adusumilli及其團隊利用第二代激活CD28全人類間皮素CAR T細胞加以Icaspase-9安全基因（IcasM28z）治療了21名患有惡性胸膜疾病之人士。當中，19名患有惡性胸膜間皮瘤，一名患有肺癌，其餘一名則患有乳癌。
研究人員根據肌鈣蛋白水準升高、電腦斷層/正電子發射斷層掃描（CT/PET）或超聲波心動圖來測量心包積液和腹水、以及常規臨床評估來確定靶點內/腫瘤外毒性。
患者接受單劑量的CAR T細胞（每公斤體重3×105 - 1×107個細胞）治療，並通過胸膜導管或介入性放射程序注入胸腔內。18名患者接受了額外化療（環磷醯胺），而12名患者以介入性放射程序接受CAR T細胞治療。
CAR T細胞在13名患者中持續地存在（從第2天到第42週）。治療反應包括血清SMRP（可溶性間皮素相關肽）水準降低，以及從成像掃描中看到腫瘤縮小。
在確定沒有CAR T細胞相關毒性的情況後（即沒有神經毒性、沒有細胞因子釋放綜合症、沒有靶點內/腫瘤外毒性），患者接受了檢查點抑製劑（PD1抗體）治療（CAR T細胞注入後6-17週不等；這項治療不在原本的研究計劃內）。
研究發現，15名患者在非研究期間接受了抗PD1治療（1-21個週期不等）後並沒有不良反應。最佳的治療反應在19名惡性胸膜間皮瘤患者中看到，而其中13名接受了抗PD1免疫療法。從PET掃描來看，有兩名患者的癌症已完全消退（緩解）：直至目前為止，一名患者的完全緩解狀態已進入第60週，另一名則進入第32週。另外，6名患者達到部分緩解，而4名患者病情穩定。
在11名接受環磷醯胺、CAR T細胞和至少3次抗PD1治療，且達到至少3個月隨訪的患者中，治療反應率為72％。
間皮素靶向CAR T細胞治療的下一步會是什麼？
進一步的研究將評估提升劑量後的CAR T細胞治療的功效。此外，Adusumilli及其團隊將獲得美國食品和藥物管理局的批準，提早於第3週給予免疫檢查點抑製劑治療。
團隊還在研究於CAR T細胞中設置「誘餌受體」（一種針對PD1的負性受體）。他說：「這種方法在小鼠體內效果很好，是一種消除信號傳導成份的抗PD1策略。利用這種方法將不再需要加入免疫檢查點抑製劑治療。」
MSKCC已向Atara Biotherapeutics授權註冊用於間皮素CAR受體，並已收取註冊費，其後或可根據註冊獲得版權費。Adusumilli和Sadelain均是這項治療的發明者，所以將獲得註冊收入的一部分，而他們的實驗室團隊還會獲得Atara Biotherapeutics贊助研究經費。Caligiuri是CytoSense Therapeutics和Cellular Biomedicine Group的顧問委員會成員。
本文發表於美國癌症研究協會（AACR）2019：摘要CT036，發佈於2019年3月31日。
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