Cell丨生物鐘紊亂怎麼辦？規律飲食或者靶向胰島素通路或可維持生理節律

撰文 | 鹹姐

責編 | 兮

生理節律，也叫生物鐘，是身體內的細胞呈現出的一個24小時的生物周期，操縱著我們生理機能每天的節律，從我們什麼時候睡覺，到激素分泌的水準，甚至關係到我們的藥理反應。生物鐘的穩定對機體的健康非常重要，眾所周知，輪班製工作者或者倒時差時，生理節律容易被打亂，進而損害身體健康，而從長遠來看，生理節奏的紊亂是很多衰老相關疾病的危險因素，包括2型糖尿病、代謝綜合征和某些癌症【1】。我們的生物鐘是與周圍環境同步的，而這種同步主要是由飲食的時間和受到光照的時間調節的。進食時間不規律是生物鐘紊亂的一個重要誘因【2】。目前，光照與生物體生理節律之間的關係研究地較為較透徹，但是生物鐘如何感知並應答飲食時間的機制尚處於未知，以至於為如何乾預飲食不規律導致的生理節律紊亂帶來了困難。

2019年4月25日，來自英國劍橋MRC分子生物學實驗室的John S. O』Neill研究團隊在 Cell 上發表題為Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time的文章，通過體外和體內實驗，首次提出胰島素作為第一信使，有助於讓機體全身細胞感知進食時間，以調節生物節律。

以往報導表明餐後外周血糖和胰島素的增加，均會影響生物鐘相關基因的轉錄【3】，而本文的作者發現，只有胰島素而非葡萄糖，可以快速誘導生物鐘相關蛋白PER的表達，而PER蛋白作為細胞生物節律的重要成分，其豐度的改變足以重置分子生物鐘時相。與此同時研究人員確定，在不同類型原代細胞、組織、類器官乃至小鼠體內，胰島素的這一作用均存在。

隨後，研究者為了研究胰島素誘導生物鐘基因的選擇性，比較了胰島素和其他生長因子，發現只有胰島素樣生長因子1（IGF-1）與胰島素類似，可通過mTOR依賴的途徑選擇性地誘導PER蛋白的表達，而非其他節律相關蛋白如CRY，並且這種誘導作用是通過增加已存在的Per mRNA的翻譯實現的，對於mRNA的轉錄並沒有太大影響。

深入研究後，研究人員揭示了一個機體內與胰島素選擇性誘導PER同時發生並對其有促進作用的模型（如下圖），該模型顯示，進食後大量產生的循環胰島素和IGF-1信號通過PI3K的激活和PTEN的抑製而激活了mTORC1通路，但是同時也減少了調節PER基因的miRNA的水準，從而同時促進PER蛋白的合成增加，進而促進了進食時間與生物鐘之間聯繫的準確性，防止了其他條件激活TOR複合體時生物鐘的錯誤重置。

有研究表明，在輪班制度下，當個體接受紊亂的時間線索時（如睡眠和進食規律相反），生物節律基因的表達頻率將發生改變，導致生物體的時間記錄受損，從而致病【4, 5】。本文的研究人員在小鼠休息時間給予其胰島素，發現小鼠的正常生理節律被打亂，節律相關基因改變，晝夜不分。多方證明，暫時性的時間錯亂在細胞和機體水準均降低了生理節律的穩定性和規律性。與此同時，多天的定時限定飲食可以重新改變機體的生理節律【6】，而研究人員發現抑製了胰島素受體和IGF-1受體的小鼠，改變飲食規律後，其重編生理節律的能力明顯下降。

綜上所述，飲食時間足以決定機體每天休息-活動的周期和外周生物鐘基因的表達節律，同時胰島素和IGF-1信號對於生理節律適應飲食時間至關重要。

現代社會的各種壓力給我們的健康和幸福帶來了多種挑戰，一些司空見慣的事情，如工作時間不固定、睡眠剝奪以及經常性倒時差，都擾亂了我們的生物鐘，增加了疾病的發生率和嚴重性。而現在John S. O』Neill團隊的研究為緩解生理節律紊亂帶來的亞健康提供了新的解決方法——按時吃飯或者服用靶向胰島素信號通路的藥物。

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製版人：珂

參考文獻

1. Reddy, A.B., and O』Neill, J.S. (2010). Healthy clocks, healthy body, healthy mind. Trends Cell Biol. 20, 36–44.

2. Damiola, F., Le Minh, N., Preitner, N., Kornmann, B., Fleury-Olela, F., and Schibler, U. (2000). Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 14, 2950–2961.

3. Balsalobre, A., Brown, S.A., Marcacci, L., Tronche, F., Kellendonk, C., Reichardt, H.M., Schu¨ tz, G., and Schibler, U. (2000b). Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 289, 2344–2347

4. Archer, S.N., Laing, E.E., Mo¨ ller-Levet, C.S., van der Veen, D.R., Bucca, G., Lazar, A.S., Santhi, N., Slak, A., Kabiljo, R., von Schantz, M., et al. (2014). Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proc.Natl. Acad. Sci. USA 111, E682–E691.

5. Lucassen, E.A., Coomans, C.P., van Putten, M., de Kreij, S.R., van Genugten, J.H.L.T., Sutorius, R.P.M., de Rooij, K.E., van der Velde, M., Verhoeve, S.L., Smit, J.W.A., et al. (2016). Environmental 24-hr Cycles Are Essential for Health. Curr. Biol. 26, 1843–1853.

6. Takasu, N.N., Kurosawa, G., Tokuda, I.T., Mochizuki, A., Todo, T., and Nakamura, W. (2012). Circadian regulation of food-anticipatory activity in molecular clock-deficient mice. PLoS ONE 7, e48892.

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