乾貨｜遇到難治性膿毒性休克如何處理？

臨床上我們對難治性膿毒性休克的管理仍極具挑戰性，以下是發表於2018年9月19日Critical Care雜誌的一篇文章，描述了多種實用方法以處理難治性膿毒性休克，來自英國的經驗，希望可以幫到大家。

引言

我們都知道，有關治療膿毒症的指南為我們提供了一個指導大多數膿毒性休克患者的治療框架，其中，適當和及時的抗菌藥物治療管理、控制感染源、液體治療及目標升壓葯治療仍然是膿毒症治療的核心。然而，一小部分患者對這些治療措施並不敏感，並且急劇惡化為難治性休克和進行性多器官衰竭。這一亞組患者通常在研究膿毒性休克乾預措施療效的大型隨機對照試驗中代表性不足。因此，幾乎沒有確鑿證據可以指導這一特定人群的處理。

難治性膿毒性休克通常被定義為低血壓伴有終末器官功能障礙，需要高劑量血管加壓葯支持，通常使用去甲腎上腺素大於0.5μg/kg/min或使用其他等效的升壓葯。無論其確切的定義如何，其病死率高達60％。此外，使用升壓藥劑量大於1μg/kg/min去甲腎上腺素或等效其他升壓葯且臨床持續惡化的患者其病死率可達到80-90%。臨床上往往可以觀察到微循環衰竭和相關的缺血性表現，因此迫切需要一些替代治療策略來改善這一特定危重人群的結局。

以下是發表於2018年9月19日Critical Care雜誌的一篇文章，描述了多種實用方法以處理難治性膿毒性休克，來自英國的經驗，希望可以幫到大家。

白蛋白

難治性膿毒性休克患者的早期液體需求通常顯著超過標準推薦的30ml/kg液體。我們的做法是在動態心輸出量監測和超聲心動圖的指導下使用平衡晶體液進行初始的容量置換，如果需要進行持續的液體復甦，則繼續使用20％人血白蛋白。在嚴重休克的早期階段，我們治療的目標是使血清白蛋白水準>30g/L。白蛋白可以維持血漿膠體滲透壓，並作為抗氧化劑和酸鹼平衡的緩衝劑。儘管缺乏白蛋白復甦的確鑿證據，但在ALBIOS試驗中對1121例膿毒性休克患者進行的亞組分析顯示病死率降低。其他研究也表明了有益效果。然而，關於白蛋白在膿毒性休克中的作用的爭論仍在繼續，這主要與成本效益有關。我們採用此治療是基於生理學原理，並且臨床研究中提示有益處，而且與白蛋白輸注相關的危害證據有限。

氫化可的松

糖皮質激素在膿毒性休克中應用已經進行了很多研究。有研究認為，糖皮質激素可以減少休克的持續時間和ICU住院時間。大型隨機對照試驗未能確定明確的生存獲益。然而，有益療效可能只見於疾病嚴重程度評分更高的患者。因此，我們的做法是對所有難治性膿毒性休克患者使用氫化可的松治療（在推注50mg後維持8mg/h），因為這些患者最有可能受益並且幾乎沒有危害的證據。這得到了最近發表的APPROCHS研究結果的支持，該研究中，病死率高的膿毒性休克患者中觀察到生存獲益（乾預組病死率43.0％，對照組病死率49.1％）。相比之下，ADRENAL研究結果沒有差異，其中觀察到的病死率要低得多（對照組病死率僅為27.9％，乾預組病死率僅為28.8％）。

股動脈通路

在嚴重低血容量和外周血管收縮的情況下，橈動脈壓力波形通常會低估血壓水準，這會導致醫生使用更高劑量的升壓葯以達到目標平均動脈壓（MAP）。膿毒性休克早期時，報導的橈動脈和股動脈有創MAP差值約為+5mmHg，但是這種差值在休克後期時會增加。因此，我們通常會使用股動脈通路進行有創血壓監測，這降低了很大一部分患者升壓藥劑量的需求。

降低MAP目標

雖然可以對血流動力學變數進行回顧性分析，但65mmHg的傳統MAP目標在許多隨機對照試驗中尚未受到詳細的審視。在最近發表的薈萃分析中，即使對於既往存在高血壓的患者，更低的血壓目標與不良結局無關。基於患者個體的目標血壓設定可能比嚴格規範的目標血壓更合適。可以說，由於難治性膿毒性休克患者通常已接受腎臟替代治療，因此保留腎功能變得不那麼重要。此外，如果在選定的患者組中避免低血容量，使MAP目標高於50mmHg對於臟器灌注來說已經足夠。年輕的、既往體健的患者通常可以耐受較低的血壓。因此，我們將難治性膿毒性休克患者的MAP目標降低至50-55 mmHg。我們的經驗是，在沒有顱內病變的選定患者中，這種較低的MAP水準減少了升壓葯的需求，並且改善組織灌注，相應地也降低了高血糖症。去甲腎上腺素仍然是我們選擇的血管加壓葯；我們避免使用血管加壓素，因為根據我們的經驗，血管加壓素似乎與頑固性膿毒性休克患者外周和腸系膜缺血的風險增加有關。對於使用高劑量升壓葯治療的難治性膿毒性休克的患者，我們也是避免早期腸內營養，而是首先考慮腸外營養，直到休克狀態解除。

最大限度減少鎮靜

鎮靜藥物通過心肌抑製和全身血管舒張作用而加劇低血壓，微循環血流也可能受到影響。目前的指南建議盡量減少膿毒症機械通氣患者的鎮靜。但是，我們的經驗是並不總是堅持這種方法。難治性膿毒性休克患者通常由於膿毒性腦病而意識水準下降，因此鎮靜需求甚至可能低於一般ICU膿毒症人群。此外，肝臟代謝改變和腎臟清除率降低可能導致休克患者體內鎮靜劑的蓄積。鎮靜策略和鎮靜藥物有很多。使用低劑量咪達唑侖而不是丙泊酚可以改善灌注。然而，譫妄、蓄積及作用持續時間可能限制苯二氮卓類鎮靜藥物的長期輸注。對於難治性膿毒性休克患者，最大限度地減少鎮靜。在需要鎮靜的情況下，我們的一線策略主要是基於阿片類結合低劑量丙泊酚的方案以滴定至指定的目標鎮靜評分。

硫胺素和維生素C替代治療

維生素C（抗壞血酸）是一種必不可少的水溶性物質，不能由人體進行合成。它具有強大的抗氧化特性，是重要的內源性兒茶酚胺和血管加壓素生物合成的酶輔因子。它還通過改善巨噬細胞和T細胞免疫來增強宿主防禦機制。重症患者儘管日常進行補充維生素C，但其水準仍然極低。膿毒性休克患者時維生素C水準低下的情況則更為嚴重，儘管通過腸內或腸外營養實現了目標攝入。在I期研究中，高劑量靜脈注射維生素C可減輕嚴重膿毒症患者的器官衰竭和促炎血漿生物標誌物，且無不良反應。其他人報導靜脈注射維生素C後升壓葯的需求顯著降低。未來還有進一步的臨床試驗，但膿毒性休克靜脈注射維生素C是基於科學原理，並且似乎是一種安全有效的乾預措施。

維生素B1（硫胺素）是一種水溶性維生素，在碳水化合物代謝和能量產生中起著重要作用。絕對或相對的硫胺素缺乏在膿毒性休克患者中很常見。這種缺乏可能表現為原因不明的乳酸性酸中毒。但臨床中還未能開展相關檢測，因為不能做到常規紅細胞轉酮酶檢測，並且通常非常昂貴。已證實靜脈注射硫胺素可降低硫胺素缺乏患者的乳酸水準和病死率。此外，靜脈注射硫胺素也可能與膿毒性休克患者腎臟替代治療的需求減少和腎功能改善有關。

我們的做法是聯合維生素C（4.5g/d）和硫胺素（2.25g/d），每天三次，直到休克解除。這種給藥方案已在我們醫院範圍內的醫院中使用了數年，以預防酗酒者Wernicke腦病。聯合治療可能更有效，因為兩種藥物之間存在協同作用。最近的一項回顧性隊列研究表明，靜脈注射氫化可的松、維生素C及硫胺素聯合治療可顯著減少器官衰竭，升壓葯的持續時間和病死率。硫胺素可以減輕對高劑量維生素C繼發的腎草酸鹽晶體沉澱的擔憂。雖然還需更加有力的證據，但這種方法似乎沒有什麼危害。

輔助抗菌藥物治療

除了廣譜抗菌藥物外，我們還常規給患有難治性膿毒性休克的患者使用克林黴素，直到最初的微生物分析排除了產生毒素病原體或直到實現器官功能障礙的穩定。克林黴素抑製細菌蛋白質合成並防止產生超抗原。這是一種廉價且易於獲得的乾預措施，已在中毒性休克綜合征中證實有效。儘管克林黴素被多種指南推薦，但通常後來才給予使用（即出現難治性膿毒性休克時），儘管早期給葯的益處最大。

免疫球蛋白（IVIG）

幾十年來一直提出用膿毒性休克患者用IVIG治療。關於IVIG對毒素介導的膿毒性休克患者的有益免疫學作用，目前存在廣泛的生物學合理性。然而，文獻結果仍然有矛盾的，一些薈萃分析未能證明其改善結局。儘管目前的指南建議不要在膿毒性休克中常規使用IVIG，但需要進一步試驗。早期使用可能會提供最佳的獲益。對於疑似產毒素型致病菌感染導致的逐漸惡化的膿毒性休克患者，我們會經驗性使用IVIG治療，例如A群鏈球菌（第1天1g/kg，第2天和第3天0.5g/kg），殺白細胞素金黃色葡萄球菌（第1天2g/kg，如果沒有改善則在第3天重複使用）。

左西孟旦

膿毒性心肌病導致的低心排量狀態在患有難治性膿毒性休克的患者中相對常見。由於存在明顯的氧利用障礙，此種情況下中心靜脈氧飽和度（ScvO2）數值可能難以解讀。超聲心動圖可篩查出中至重度心肌功能受損的患者，並可排除原發性心源性原因。在此種情況下傳統上使用多巴酚丁胺進行治療，但心動過速加劇和心肌耗氧量增加會限制其有效性。使用左西孟旦治療並維持鈣離子大於1.2mmol/L可以改善心功能。雖然LeoPARDS試驗發現左西孟旦對膿毒症患者沒有益處，很難將這些發現推斷到具有難治性休克的亞組患者。該研究中，只有10％的患者表現為低心輸出量的證據，且病死率低。我們的做法是給患有左心室收縮功能中度至重度受損（心超所示）及終末器官灌注受損的患者使用左西孟旦。

前列環素和肝素

靜脈注射前列環素對微循環血流有益，它已被證明可以增加重症患者的氧輸送並成功逆轉膿毒性休克後高劑量升壓葯繼發的對稱性外周肢體缺血。它的廣泛使用經常受到對加劇低血壓擔憂的限制，有醫院使用其他血管擴張劑，如硝酸酯類，但根據我們的經驗，似乎沒有那麼有效。對於伴有外周花斑的難治性膿毒性休克患者，我們開始使用低劑量前列環素（0.5-5 ng/kg/min）以改善微循環血流並防止外周血栓形成的發生。我們的經驗是，如果前列環素輸注滴定非常緩慢，則很少會出現外周缺血性併發症，並且很少遇到血流動力學紊亂。在彌散性血管內凝血和懷疑終末器官微血栓形成的情況下，並且在沒有絕對禁忌症的情況下，我們還開始低劑量靜脈注射肝素（保持在250-500IU/h）。

腎臟替代治療

儘管IVOIRE研究未發現高通量血液濾過的生存獲益（與標準劑量相比），但在難治性膿毒性休克中，我們的做法是以40-60ml/kg/h的劑量開始早期血液透析濾過，這有利於快速控制溫度並糾正代謝性酸中毒，根據我們的經驗，這有助於降低升壓葯的需求並改善心輸出量。雖然有人擔心會去除抗菌藥物、水溶性維生素及微量元素，但最近的一項綜述得出的結論是高通量血液濾過與不良反應無關。必須考慮適當的抗菌藥物劑量和維生素/微量元素的補充。用碳酸氫鈉可以實現代謝性酸中毒的糾正，但是這會進一步導致液體補液和鈉負荷，這兩種情況都可以通過腎臟替代治療加以避免。

體外支持

最後，在高度選擇的患有難治性膿毒性休克的患者中（通常在嚴重呼吸衰竭的情況下），提供呼吸和/或心臟支持的體外技術以實現穩定並且為上述乾預治療贏得發揮作用的時間。體外支持的好處包括改善氧輸送，降低機械通氣帶來的胸內壓力的增加，改善二氧化碳清除率和酸鹼管理，以及改善心功能。最近的一篇文章報導了使用這種方法的積極臨床結局。

結論

總之，對難治性膿毒性休克的管理仍極具挑戰性。以上描述的許多乾預措施已被證明具有生物學合理性，但尚缺乏確鑿的證據。我們認為，如果傳統乾預措施無法使患者的病情得到改善，那麼採用更加實際的策略就是十分必要的，而且這些策略大多數相對便宜，大多數部門都可以開展，可以廣泛使用。