上海巴斯德所發現介導局部-系統性天然免疫信號傳遞的代謝小分子

7月23日，Cell Host & Microbe在線發表中國科學院上海巴斯德研究所潘磊研究組題為Sugar Alcohols of Polyol Pathway Serve as Alarmins to Mediate Local-Systemic Innate Immune Communication in Drosophila的研究成果。

天然免疫不僅在組織局部發揮著感知和抵抗病原入侵的直接作用，且作為重要的監控系統發揮著警示進而調集機體系統性免疫應答的關鍵作用。雖然病原來源的危險信號（PAMPs）介導的免疫信號傳遞已多有研究，但天然免疫信號自身在器官間的傳遞機制還遠未剖析清楚。免疫應答總伴隨著機體代謝反應的重編程，但宿主自身的代謝小分子是否參與免疫信號通路的調節，可作為感知局部免疫信號並在器官間傳遞天然免疫信號的介質還有待探索。

器官間的信號交流是非常古老的生物機制，從植物到高等動物廣泛存在，幾乎涉及所有的生物學信號通路。果蠅源於其強大的遺傳操作優勢，與人類高度保守的天然免疫信號通路和類似的器官系統，被潘磊研究組選為研究天然免疫時空應答的模式生物。該研究團隊在之前的研究中（Nature Microbiology，2017），分別利用果蠅和小鼠腸道感染模型，揭示了維持腸道天然免疫信號穩態的關鍵因子。他們在後續的研究中發現，腸道的天然免疫信號通路（IMD通路，同源與人類NF-kB/TNF通路）的激活，不僅限制在腸道局部，而且足以造成遠端中樞免疫器官脂肪體（fat body，類肝組織）所介導的系統性免疫應答。而且這種時空上的免疫信號延遲依賴於果蠅血細胞（plasmatocytes，類巨噬細胞）的存在。通過對比腸道感染前後果蠅血清中代謝組學的差異分析，該研究發現腸道感染所造成的局部天然免疫應答，可造成果蠅血液中多元醇代謝通路的激活，導致葡萄糖和半乳糖水準的下降，葡萄糖醇和半乳糖醇的上升。這些上調的糖醇物質可以在體外和體內激活脂肪體介導的系統免疫應答。通過同源序列檢索，研究發現果蠅中介導多元醇反應的人類同源基因（命名為dAR1），且只有血細胞中的dAR1可以特異性地應答於腸道天然免疫活化，並介導「腸-肝」軸的免疫信號傳遞。進一步的機制研究發現，血液中上調的糖醇物質可以上調脂肪體上的金屬蛋白酶（Mmp2），然後通過切割天然免疫通路膜上受體PGRP-LC，最終激活脂肪體介導的系統性免疫應答。

多細胞生物中，由局部免疫系統評估病理或生理損傷，從而警示並調節系統性免疫應答，對於機體的免疫穩態和健康具有重要意義。該研究精細描述了天然免疫通路「腸-肝」之間的時空傳遞過程，且定位了多元醇通路的糖醇小分子可以作為自身的警示因子（DAMPs/ALARMINs）。多元醇通路作為糖代謝的一種分支，在細菌感染，C肝或糖尿病病人中常伴隨慢性炎症的持續而上升。該研究表明其不僅調節炎性過程中糖代謝能量的產出，且參與炎症反應中的信號傳遞，是免疫-代謝轉換的新樞紐。該研究深入揭示了多元醇在天然免疫通路時空調節中的重要作用，為今後乾預系統性炎症的治療提供了可能的全新視角。

該研究得到上海巴斯德所研究員唐宏的支持，為論文共同通訊作者。潘磊課題組博士楊爍、趙婭婭（廣州婦兒醫院和巴斯德聯合研究中心）以及中科院生化與細胞研究所博士俞珺璟為本文的共同第一作者。該研究得到中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委的資助。

上海巴斯德所發現介導局部-系統性天然免疫信號傳遞的代謝小分子

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