推薦將AFP＞20μg/L作為診斷和篩查原發性肝癌的閾值

田州, 張建淮

南京醫科大學

江蘇省衛計委面上課題（H201668)

淮安市臨床醫學科技專項（HAS201411）

自20世紀60年代發現甲胎蛋白（AFP）以來，AFP一直作為原發性肝癌（HCC）篩查診斷的一項重要指標。經歷近半個世紀的研究，對AFP的理化性質、生物學功能以及臨床應用的認識逐漸深入。2001年，我國製訂的肝癌診斷分期標準將AFP≥400 μg/L作為診斷閾值，2017年版仍延用。但是，此標準不利於肝癌的早期診斷和篩查，有薈萃分析顯示AFP≥200 μg/L診斷效率可能更高。同時，低濃度AFP（20～200 μg/L）人群中可能漏診部分早期HCC，尤其在HCC篩查中如仍使用AFP≥400 μg/L作為標準，可能漏診大部分HCC。國內外對於診斷HCC的AFP最佳閾值尚存爭議。本文回顧性分析HCC患者的AFP水準，探討最佳篩查和診斷閾值，以期為臨床應用及診療規範標準修訂提供參考。

資料和方法

收集2007年~2017年於南京醫科大學附屬淮安第一醫院住院、門診和健康體檢確診的2212例HCC和1998例非HCC（731例乙型肝炎、607例肝硬化、523例胃腸道腫瘤、108例胰腺癌、13例內胚竇瘤、16例生殖細胞腫瘤）患者的臨床資料。其中，男2815例（66.8%），女1395例（33.2%）。所有病例均符合HCC、乙型肝炎、肝硬化、胃腸道腫瘤、胰腺癌、內胚竇瘤、生殖細胞腫瘤的診斷標準，其中HCC均經病理組織學和（或）病灶穿刺活組織細胞學檢查確診。

本研究方案經由南京醫科大學附屬淮安第一醫院倫理委員會審批（批號：20170054），患者均簽署知情同意書。

2011年之前，本院AFP檢測採用羅氏Elecsys 2010全自動電化學發光免疫分析儀；2011年之後，更換為羅氏Cobas e411電化學免疫分析儀，均選用羅氏配套試劑、校準品和質控品，嚴格按照儀器和試劑盒說明操作。2套設備檢測原理相同、試劑互通性強、具有同一溯源性，經本院檢驗科驗證，檢測結果無明顯偏倚，具有可比性。

收集納入研究對象的臨床資料，記錄患者姓名、性別、住院號、年齡、AFP水準以及確診的疾病類型，相關資訊收集完成後予以驗證核實，確保資料的可信性和完整性，刪去資料不完整的病例。

將AFP水準劃分為10～20 μg/L、21～65 μg/L、66～110 μg/L、111～155 μg/L、156～200μg/L、201～250 μg/L、251～300 μg/L、301～350 μg/L、351～400 μg/L、＞400 μg/L 10個閾值。比較各閾值、超音波以及二者聯合診斷HCC的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優勢比。

應用 SPSS22.0 統計學軟體進行數據分析。分別統計真陽性(a)、假陽性（b）、假陰性（c）和真陰性（d），計算靈敏度（a/a+c）、特異度（d/b+d）、準確度［(a+d)/(a+b+c+d)］、陽性似然比［(a/a+c)/(b/b+d)］、陰性似然比［(c/a+c)/(d/b+d)］和診斷優勢比(a×d/b×c)。構建受試者工作特徵曲線（ROC曲線）測定最佳診斷閾值。

結果

不同AFP閾值診斷HCC的結果

AFP診斷HCC的最佳閾值

由表2可見，HCC AFP閾值＞400 μg/L組雖然特異度高（92.01%），但敏感度最低，僅為31.92%；10～20 μg/L組的敏感度最高（68.22%），但特異度最低，僅為49.34%。此外，隨著閾值增大，敏感度呈逐漸減小的趨勢，陰性似然比逐漸縮小，至201~250 μg/L組時達到最小後逐漸增大，而特異度、準確度、陽性似然比呈逐漸增大的趨勢。其中準確度雖逐步上升，但變化較穩定，且診斷優勢比均＞1，提示AFP診斷 HCC有其臨床價值，即使為低濃度水準。診斷優勢比在201～250 μg/L組時達到最高，為5.46。

由圖1可見，AFP閾值201～250 μg/L組的靈敏度與特異度之和最大（1.370 1），ROC曲線下面積最大，為0.896 4。

AFP聯合超音波在HCC篩查中的價值

由表3可見，AFP＞20 μg/L診斷HCC的敏感度和特異度分別為 62.26%和59.45%，隨著閾值升高，敏感度降低，特異度升高，敏感度始終較低，單一應用AFP診斷HCC的診斷效能較低。超音波診斷HCC的敏感度及特異度均顯著優於AFP，分別為87.7%和91.4%，診斷優勢比為78.46，超音波診斷HCC的診斷效能顯著優於AFP，兩者聯合之後，敏感度顯著提高，AFP＞20 μg/L聯合超音波診斷HCC的敏感度最高（95.35%），診斷優勢比為26.13。

討論

AFP是早期應用於診斷HCC的最佳且較敏感的腫瘤指標。當AFP＞400 μg/L時，首先考慮HCC的可能，但同時要除外肝炎、肝硬化及生殖系統腫瘤等，並結合進一步實驗室檢查以及影像學進行明確診斷。在我國《原發性肝癌診療規範（2017年版）》中雖然推薦AFP≥400 μg/L作為診斷HCC閾值，但有關診斷HCC的AFP閾值仍存在爭議，各地報導結論差異較大。Cedrone等報導HCC患者AFP水準不受HBV或HCV影響，其診斷的最佳血清AFP域值為50 μg/L。徐建業等提出HCC的AFP診斷閾值150 μg/L較400 μg/L診斷效能更高。張建淮等研究AFP在20～200μg/L之間的低濃度水準對早期HCC具有聯合診斷價值。最新的美國肝病學會HCC診療指南不再將AFP作為HCC的篩查標準。不同於西方國家，我國HCC病因多為病毒性肝炎，因此，在HCC高危人群篩查中進行AFP水準動態檢測，並聯合超音波，仍具有較大臨床應用價值，但AFP的診斷閾值尚無明確標準。目前，各地醫療結構大多延用HCC診斷標準中提出的AFP≥400 μg/L或≥200 μg/L作為陽性標準，但該標準聯合超音波篩查HCC的漏診率仍較高。筆者所在地區HCC高發，可供選取的樣本量較大。本研究結果提示，AFP在201～250 μg/L時診斷HCC的效能最高，考慮可以將AFP=200 μg/L作為診斷HCC的閾值。

HCC的早期診斷是提高HCC總體療效的關鍵。在高危人群的篩查中應以提高敏感度、減少漏診率為首要目標，爭取早發現、早治療。AFP檢測聯合超音波檢查是HCC早期篩查最方便、經濟、可行的方法，本研究結果顯示，單一應用AFP篩查HCC的敏感度較低，易造成漏診，而超音波篩查HCC的敏感度及特異度均優於AFP，二者聯合後可進一步提高診斷HCC的敏感度。其中，AFP＞20 μg/L聯合超音波診斷HCC的敏感度最高，為95.35%，優於＞200 μg/L組及＞400 μg/L組，且具有良好的診斷優勢比（26.13）。

因此，筆者認為應用AFP檢測聯合超音波檢查對HCC高危人群進行篩查時，可以將AFP＞20 μg/L作為陽性指標，結合進一步的鑒別診斷、密切隨訪和跟蹤檢查，減少篩查漏診率。

引證本文：田州, 張建淮. 甲胎蛋白診斷和篩查原發性肝癌的閾值分析［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(11): 2352-2355.

原創：臨床肝膽病雜誌

轉自：臨床肝膽病雜誌

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